معلومة

هل يمكن (أو تمتلك) الأدوية المضادة للفيروسات أن تخلق فيروسات مقاومة للأدوية؟


تطور / ظهور مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية هو تأثير معروف للاستخدام المكثف للمضادات الحيوية الصيدلانية.

أصبحت الأدوية المضادة للفيروسات قيد الاستخدام على نطاق واسع في العقود الأخيرة - على سبيل المثال تاميفلو للأنفلونزا ؛ هارفوني لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي. فالتركس لعلاج الهربس. حتى أن البعض يوصف بأنه "مثبطات" مستمرة.

هل لوحظ أي شيء مشابه لمقاومة المضادات الحيوية (أي مقاومة مضادات الفيروسات) في الفيروسات المعالجة بمضادات الفيروسات الصيدلانية؟ إذا لم يكن الأمر كذلك ، فهل هناك أسباب نظرية لن يكون من المحتمل (أو من المستحيل) حدوث ذلك؟


تعتبر مقاومة العلاج المضاد للفيروسات مشكلة في علاج العديد من الأمراض الفيروسية.

الإنفلونزا مهمة بشكل خاص بالنظر إلى الخصائص الوبائية للمرض. تقدم مقالة Nature Medicine هذه نظرة عامة جيدة على جائحة H1N1 المقاوم للأوسيلتاميفير ، وهو مثال مفيد ، لأن افتراضنا بأن الفيروس المقاوم لن ينتشر بشكل فعال للغاية كان (على الأرجح كما هو متوقع) غير صحيح.

يعد فيروس نقص المناعة البشرية دراسة حالة ممتازة أيضًا ، نظرًا لأن مقاومة مضادات الفيروسات القهقرية هي قضية مهمة في علاج تلك العدوى المعينة ، وتوضح التحديات المتمثلة في التغلب على العامل الممرض بمعدل خطأ مرتفع. أصبح هذا واضحًا بعد فترة وجيزة من إدخال العلاج الأحادي (الناجح في البداية) باستخدام AZT. في الواقع ، منع ظهور فيروس مقاوم بين مجموعة الفيروس في مريض معين هو عادة ال الاعتبار الأساسي في اختيار نظام دوائي.

فيما يتعلق بالأمثلة الأخرى للعلاج المضاد للفيروسات التي ذكرتها ، تمت مراجعة مقاومة التهاب الكبد الفيروسي (سي) جيدًا هنا. تتم مراجعة مقاومة HSV هنا. لوحظت المقاومة في كلا المثالين ، على الرغم من أنها غالبًا ما تُؤخذ في الاعتبار في المسار الطبيعي للعلاج من التهاب الكبد الفيروسي مقارنة بفيروس التهاب الكبد الوبائي. أود أن أشير إلى أن Harvoni ، الذي ذكرته ، هو علاج مركب (ledipasvir-sofosbuvir). يعد العلاج المركب إحدى الاستراتيجيات الشائعة لمنع ظهور المقاومة


مقاومة مضادات الفيروسات في فيروس الهربس البسيط وعدوى فيروس الحماق النطاقي: التشخيص والإدارة

الغرض من المراجعة: Aciclovir (ACV) هو خط الدواء الأول لإدارة عدوى فيروس الهربس البسيط (HSV) وفيروس الحماق النطاقي (VZV). يمكن أن يؤدي إعطاء ACV على المدى الطويل لعلاج الالتهابات الشديدة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة إلى تطوير مقاومة الأدوية. علاوة على ذلك ، فإن ظهور العزلات المقاومة لـ ACV يتم التعرف عليه بشكل متزايد في الأفراد المؤهلين مناعياً المصابين بالتهاب القرنية الهربسي. تصف هذه المراجعة الآليات المتضمنة في مقاومة الأدوية لفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية ، والتشخيص المختبري وإدارة المرضى المصابين بالعدوى المقاومة للعلاج بخل.

النتائج الأخيرة: يتم إجراء اختبار النمط الجيني بشكل متكرر لتشخيص العدوى التي تسببها عزلات HSV أو VZV المقاومة للأدوية. تم تطوير أنظمة قائمة على البيولوجيا الجزيئية لتوليد الفيروسات المؤتلفة لربط الطفرات غير المعروفة بأنماطها الدوائية. ستعمل الطرق السريعة والحساسة القائمة على تسلسل الجيل التالي على تحسين اكتشاف المجموعات الفيروسية غير المتجانسة للفيروسات المقاومة للأدوية وتغيراتها الزمنية أثناء العلاج المضاد للفيروسات ، مما قد يسمح بإدارة أفضل للمرضى. مركبات واعدة جديدة تعمل على أهداف تختلف عن بوليميراز الحمض النووي الفيروسي قيد التطوير السريري.

ملخص: مطلوب مراقبة مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات لفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية من أجل الاستخدام الرشيد للعلاج المضاد للفيروسات في السكان المعرضين لمخاطر عالية.


مقاومة مضادات الفيروسات وتأثيرها على قدرة التكاثر الفيروسي: يحدث تطور الفيروسات تحت الضغط المضاد للفيروسات على ثلاث مراحل

يعد تطور المقاومة عقبة رئيسية أمام العلاج المضاد للفيروسات ، وقد أظهرت جميع العوامل النشطة المضادة للفيروسات أنها تختار طفرات المقاومة. تمت مناقشة جوانب تطوير مقاومة مضادات الفيروسات لمركبات معينة أو فئات عقاقير في الفصول السابقة ، بينما يقدم هذا الفصل نظرة عامة حول تطور الفيروسات المختلفة (HIV ، HBV ، HCV ، والأنفلونزا) تحت ضغط العلاج المضاد للفيروسات. تكاثر الفيروس هو عملية عرضة للخطأ ينتج عنها عدد كبير من المتغيرات (شبه الأنواع) في المرضى. يمكن تمييز تطور المقاومة تحت العلاج الأمثل بشكل تخطيطي إلى ثلاث مراحل. (1) يتم اختيار المتغيرات الموجودة مسبقًا الأقل حساسية للعقار المعني من مجموعة أشباه الأنواع ، (2) تكتسب المتغيرات الخارجة طفرات إضافية تزيد من مقاومتها ، و (3) تتراكم الطفرات التعويضية للتغلب على القدرة التكرارية المنخفضة عمومًا للمتغيرات المقاومة. يجب أن يهدف العلاج الناجح إلى قمع جميع المتغيرات الفيروسية الموجودة ، وبالتالي منع اختيار أنواع الأقليات وتطورها اللاحق. هذا يعني أن كمية الطفرات المطلوبة للهروب الأول إلى النظام الفيروسي (الحاجز الجيني) يجب أن تكون أكبر من العدد المتوقع للطفرات الموجودة في الفيروسات في أشباه الأنواع. وفقًا لذلك ، يمكن أن يحقق العلاج المركب تثبيطًا كاملاً للتكرار لمعظم مرضى فيروس نقص المناعة البشرية ، و HBV ، والإنفلونزا دون تطوير المقاومة. ومع ذلك ، يمكن اختيار الفيروسات المقاومة في ظل ظروف العلاج المضاد للفيروسات دون المستوى الأمثل ويمكن أن تنتقل هذه الفيروسات المقاومة. ولذلك فإن الاستخدام السليم للأدوية والمراقبة العالمية لوجود وانتشار الفيروسات المقاومة للأدوية لهما أهمية قصوى.


استنتاج

كانت ACV ونظائرها من النوكليوزيد جزيئات قياسية ذهبية لعلاج عدوى فيروس الهربس البسيط خلال العقود الماضية. ومع ذلك ، فإن ظهور فيروس الهربس البسيط المقاوم للأدوية في ACV آخذ في الارتفاع بسرعة مع زيادة أعداد مرضى الزرع ومرضى السرطان. لذلك ، فإن الأدوية المضادة للفيروسات الجديدة ذات الإجراءات المضادة للفيروسات المختلفة ، بما في ذلك الأهداف الجديدة المضادة للفيروسات ، والآليات الجديدة المضادة للفيروسات ، والجزيئات الجديدة المضادة للفيروسات ، مطلوبة. للنيوكليوسيدات من نوع جانوس وجهان مختلفان (محاكاة أنظمة البيورين والبيريميدين الطبيعية) في جزيء واحد ، وقد تقترن هذه الأدوية بقواعد طبيعية متنوعة عبر الدوران حول رابطة الجليكوزيل ، مما يؤدي إلى حدوث طفرة فيروسية قاتلة. لذلك ، تمتلك نظائر النوكليوزيدات الفريدة من نوع جانوس إمكانات كبيرة في استغلال عقاقير الطفرات القاتلة الجديدة كاستراتيجيات جديدة للعلاج الكيميائي المضاد للفيروسات.


استراتيجيات ضد مقاومة الأدوية

قد تؤدي طفرات فيروس الهربس البسيط المقاومة للأدوية إلى عدوى مزمنة أكثر حدة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، نظرًا للأعداد المتزايدة لمرضى الزرع ومرضى السرطان. لذلك ، لم يعد ظهور عدوى فيروس الهربس البسيط المقاومة للأدوية حدثًا نادرًا. تم تطوير الأدوية المضادة للفيروسات لعلاج عدوى فيروس الهربس البسيط على مدار الأربعين عامًا الماضية. ومع ذلك ، تم اكتشاف معظم عزلات فيروس الهربس البسيط المقاومة للأدوية في المعامل والعيادات ، مما قد يساهم في استخدام هدف واحد (مثل بوليميريز الحمض النووي الفيروسي) في جميع الأدوية المضادة للفيروسات الحالية. يعد تحديد استراتيجيات جديدة لتطوير جزيئات جديدة مضادة للهربس بآليات عمل مختلفة فعالة للغاية وتظهر سمية منخفضة ضد عزلات فيروس الهربس البسيط المقاومة للأدوية أمرًا صعبًا. فيما يلي نلخص بعض الاستراتيجيات قيد التطوير حاليًا:

هدف جديد

يعتبر مجمع DNA heliase / primase (H / P) هدفًا لعدوى الهربس الفيروسية. 56 ، 57 ، 58 ، 59 ، 60 ، 61 ، 62 ، 63 ، 64 المركب الفيروسي H / P شائع لجميع أعضاء عائلة فيروس الهربس ، وقد يكون هدفًا جيدًا لتطوير عوامل جديدة مضادة لـ HSV . يشتمل مجمع HSV-1 H / P على ثلاثة مكونات (UL5 و UL52 و UL8) تعرض 5 & # x02032 & # x020133 & # x02032 هيليكاس ، بريماز ، وأنشطة NTPase تعتمد على الحمض النووي ، على التوالي. تحتوي المثبطات الجديدة لمركب H / P على تركيبات كيميائية متنوعة ، مثل مشتقات ثيازول ، ثيازول يوريا ، ومشتقات ثيازوليفينيل. يُظهر 63 BAY 57-1293 فاعلية أكبر بحوالي 200 مرة ضد فيروس الهربس البسيط من خل التفاح في المختبر 65 ، 66 ، 67 (الشكل 2). ثبت أن ASP2151 علاج آمن وفعال لفيروس الهربس البسيط التناسلي في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية 59 ، 62 ، 68 (الشكل 2). تم تحديد بعض المركبات الواعدة ، وخضع العديد من هذه المركبات لتجارب سريرية. ومع ذلك ، لا تزال هناك العديد من المشاكل. على سبيل المثال ، تم إنهاء المرحلة الأولى من التجربة السريرية لـ ASP2151 بسبب الأحداث الضائرة. 69 لذلك ، فإن تطوير هذا النوع الجديد من الأدوية سيتطلب عملاً جوهريًا في المستقبل.

التركيب الكيميائي لاثنين من المركبات النشطة القوية HPI ضد فيروس الهربس البسيط. HPI ، مثبط هيلياز بريماز HSV ، فيروس الهربس البسيط.

أنواع جديدة من الجزيئات

تعد المنتجات الطبيعية مصدرًا مهمًا للجزيئات الجديدة لاستخدامها كعوامل مضادة لفيروس الهربس البسيط ، مثل مركبات الفلافونويد والمركبات المحتوية على السكر والببتيدات. وجد الباحثون مؤخرًا أن مادة notoginsenoside ST-4 تمنع دخول فيروس الهربس البسيط إلى الخلايا. في المختبر، بتركيزات 50 & # x00025 من التأثير الأقصى (EC50s) من 16.47 & # x02009 & # x003bcmol & # x000b7L & # x022121 و 19.44 & # x02009 & # x003bcmol & # x000b7L & # x022121 لـ HSV-1 و HSV-2 ، على التوالي. 73، 74 Cheng وزملاؤه 75، 76 وجدوا أن putranjivain A و pterocarnin A (من Euphorbia jolkini و pterocaryastenoptera ، على التوالي) تمنع دخول الفيروسات وتكرارها بتركيزات 2 & # x020138 & # x02009 & # x003bcmol & # x000b7L & # x022121. في التسعينيات ، بيري وآخرون. ذكرت 77 لأول مرة أن mycalamide A يعرض أنشطة مضادة للفيروسات. أظهر Mycalamide A مؤخرًا أنه يمنع HSV-1 عند 5 & # x02009ng لكل قرص. 78 الطب الصيني التقليدي نظرية (حيث يمكن لمركب واحد أن يستهدف عدة بروتينات ، أو عدة مركبات قد تستهدف بروتينًا واحدًا) قد سمحت بتحديد عدد كبير من المنتجات الطبيعية التي تثبط فيروس الهربس البسيط بشكل فعال ، نأمل أن تحل هذه الاكتشافات المشكلة الحالية المتمثلة في مقاومة الأدوية. ومع ذلك ، فإن تطوير العقاقير الطبيعية المضادة للفيروسات يواجه العديد من التحديات ، مثل عزل وتحديد المكونات النشطة من المنتجات المعقدة ، والإنتاج على نطاق واسع ، والتثبيط الانتقائي.

آلية جديدة مضادة للفيروسات

تم اقتراح آلية الطفرات القاتلة المضادة للفيروسات كإستراتيجية علاج كيميائي جديدة لمقاومة الأدوية. 79 ، 80 ، 81 ، 82 ، 83 ، 84 ، 85 ، 86 ، 87 ، 88 ، 89 ، 90 ، 91 تعيش الفيروسات على أساس شبه نظرية ، 92 ، 93 التي تنص على أن الفيروسات يجب أن تحافظ على مستويات عالية من الطفرات المفيدة المحتملة للتكيف إلى بيئات جديدة بسرعة عبر الاستجابات المناعية والعلاج بالعقاقير المضادة للفيروسات. ومع ذلك ، فإن التكرار العالي للطفرات في الجينوم الفيروسي يعني أيضًا وجود خطر كبير من الظواهر الجينية. هناك حد جوهري للحد الأقصى لعدد الطفرات في الجينوم الفيروسي قبل أن يفقد الفيروس نشاط العدوى. قد تُفقد المعلومات الوراثية الفيروسية إذا تجاوزت أشباه أنواع الفيروس الحد ، أو قد يؤدي إلى تراكم أخطاء مميتة (يُطلق عليه اسم الطفرات القاتلة). لذلك ، قد تكون الطفرات القاتلة فعالة ليس فقط في تقليل نشاط العدوى الفيروسية ولكن أيضًا في إضعاف قدرة الفيروس على مقاومة الأدوية. يُظهر نظير نوكليوزيد واحد فقط ، وهو ريبافيرين ، طيفًا واسعًا من النشاط المضاد للفيروسات ضد الفيروسات القائمة على الحمض النووي الريبي والحمض النووي الريبي. Ribavirin هو أيضًا مثال كلاسيكي مسبب للطفرات في مزارع الخلايا الفيروسية. أظهر كروتي وزملاؤه 79 و 80 و 90 و 94 و 95 أن الريبافيرين قد يكون نموذجًا لليوريدين أو السيتيدين بكفاءة متساوية عبر الدوران حول رابطة C 3-carbonyl لإعطاء s- رابطة الدول المستقلة و s- العابرة المطابقين ، والتي ربما تكون قد دفعت طفرات الجينوم الفيروسي إلى ما وراء عتبة الخطأ (الشكل 3).

آلية الطفرات القاتلة للريبافيرين. الريبافيرين رابطة الدول المستقلة يمكن أن يقترن المطابق مع اليوريدين عن طريق محاكاة الأدينوزين و عبر يمكن أن يقترن المطابق بالسيتيدين عن طريق محاكاة الجوانوزين.

ومع ذلك ، فإن كفاءة دمج الريبافيرين في جينوم الفيروس منخفضة نسبيًا. إن استكشاف جزيئات مطفرة جديدة تؤدي بكفاءة إلى تحور جينوم فيروسي هو استراتيجية ممتازة لتطوير عقاقير جديدة مضادة للفيروسات على أساس الطفرات القاتلة. ركز العديد من الباحثين على تطوير تطبيق جزيئات النيوكليوزيد لإحداث طفرات فيروسية قاتلة 88 ، 91 (الجدول 2). على سبيل المثال ، أزواج 5-aza-5،6-dihydro-2 & # x02032-deoxycytidine (KP-1212) مع البيورينات الطبيعية المختلفة (الغوانوزين والأدينوزين) عن طريق التكثيف المتنوع للنيوكليوبيز (الأميني والإيمينو). 96 ، 97 ، 98 يثبط KP-1212 فيروس نقص المناعة البشرية مع EC50 من 10 & # x02009nmol & # x000b7L & # x022121 ، مما يزيد من تواتر طفرة DNA HIV-1 الأولي بمقدار 50 & # x00025 & # x02013100 & # x00025 ولا ينتج عنه مقاومة أو سمية جينية للمضيف. 99 تم استخدام الدواء الأولي لـ KP-1212 ، KP-1461 ، كعلاج وحيد لعلاج عدوى HIV-1 مع مقاومة كبيرة في التجارب السريرية للمرحلة IIa ، والتي قدمت نظرة ثاقبة للترجمة إلى الاستخدام السريري وسبل جديدة لذلك. تطوير الأدوية. 91 ، 100

الجدول 2

الاسم الكيميائيطفره
5-aza-5،6-dihydro-2 & # x02032-deoxycytidineانتقالات C / T & # x02013U
5-هيدروكسي سيتيدينانتقالات C / T & # x02013U
5-آزا -2 & # x02032-ديوكسيتيدينC / G تقاطعات
2-أمينو- N6- هيدروكسيدينوسينانتقالات A / G
8-أوكسيجوانوزيناستقالات G / U

تم تصميم وتوليف وجهين مختلفين / نظام الاقتران الأساسي ، وهما بيريمييدو من نوع جانوس [4،5-د] بيريميدين غوانوزين و # x02013 سيتوزين (J-GC) ريبونوكليوزيد و 2 & # x02032-deoxyribosenucleoside بنمط ترابط هيدروجين ثلاثي للطفرات القاتلة. 101 ، 102 كريستول اقترح أولاً جزيئات يانوس (من الإله الروماني ذو الوجهين يانوس) لوصف نظام كربوسيكل جديد متماثل. يحاكي J-GC النيوكليوسيدات الطبيعية وله بنية بيريميدين الكنسي والأنظمة النقية في جزيء واحد (الشكل 4). يمكن لنمط إقران قاعدة Watson & # x02013Crick لـ J-GC الحفاظ على صفيف رابطة H. يحتوي الجزء الأساسي لـ J-GC على وجه واحد مع متبرع Watson & # x02013Crick & # x02013donor & # x02013acceptor H-bond نمط من الجوانين والوجه الآخر مع متقبل & # x02013acceptor & # x02013 مجموعة متبرعة من السيتوزين. يحتوي J-GC على شكلين مختلفين (مزامنة أو مضاد) ، والتي تسمح بالاقتران مع النيوكليوسيدات المتنوعة في الجينوم الفيروسي عبر الدوران حول رابطة الجليكوزيل ويؤدي إلى مزيد من الطفرات القاتلة الفيروسية ، بطريقة مماثلة للريبافيرين (الشكل 4).

الجزيء المسبب للطفرات المحتملة. يمكن أن تتزاوج نظائر Janus nucleoside (على سبيل المثال ، J-GC) مع غوانوزين وسيتيدين عن طريق الدوران حول رابطة الجليكوزيل. J-GC ، بيريمييدو من نوع جانوس [4،5-د] بيريميدين غوانوزين & # x02013cytosine.

تم تصنيع بيريميدو من نوع جانوس [4،5-د] بيريميدين أدينوزين & # x02013 نيوكليوسيدات ثيميدين (J-AT) لتوسيع نظام نيوكليوزيد J-GC ثلاثي الشعب هذا إلى نظام نيوكليوزيد ثنائي الهوية J-AT والحصول على مجموعة من جميع الأحرف الكيميائية الأربعة الأبجدية النوكليوزيدية الجينية. 103 الجزء الأساسي لـ J-AT له وجه واحد مع متقبل Watson & # x02013Crick H-bond & # x02013donor من الثيميدين والوجه الآخر مع المتبرع & # x02013 نمط مستقبل الأدينين. قد يكون J-AT قادرًا على الاقتران مع نيوكليوسيدات متنوعة في الجينوم الفيروسي عن طريق الدوران حول رابطة الجليكوزيل. تم تصنيع النيوكليوسيدات الأحادية المستبدلة المختلفة عن طريق استبدال N & # x02013H على حلقة الثايمين أو الحلقة الأدينين مع بقايا السكر المقابلة المرتبطة بـ N1 أو N3 أو N8 من نظام الأدينوزين من نوع Janus & # x02013thymidine من خلال طرق اصطناعية متباينة ، مثل تفاعلات فوربروجن أو تفاعلات الارتباط بالجليكوزيل. 104 ، 105 ، 106 ، 107 ، 108 أظهر الاختبار الأولي للنشاط المضاد للفيروسات أن J-GC ribonucleoside فعال ضد فيروس التهاب الكبد B ، والذي يدعم تطبيق النيوكليوسيدات من نوع Janus في مجال HSV المقاوم للأدوية والرائع. إمكانية تطوير الأدوية المضادة للفيروسات. وجد هؤلاء الباحثون أيضًا أن النيوكليوسيدات من نوع جانوس تشكل هياكل نانوية مختلفة للتشكل (بنى فوقية تشبه الزهرة ، وحزم نانوية ، وجسيمات نانوية) عن طريق التجميع الذاتي في المحاليل ، وأثبتوا أن الجسيمات النانوية النوكليوزيدية الجديدة ذاتية التجميع يمكن أن تعمل بكفاءة كتوصيل الدواء. نظام في علاج سرطان الفم. 107 ، 108 هذه الجزيئات لتطوير هذه النظرية للاستخدام المضاد للفيروسات قد بدأت للتو. ومع ذلك ، من المحتمل أن يسفر هذا الموضوع عن أفضل التطورات في الاستراتيجيات ضد مقاومة الأدوية.


6. الطفرات التعويضية

كما نوقش أعلاه ، غالبًا ما تتحمل طفرات المقاومة تكلفة اللياقة في غياب الاختيار. يمكن تخفيف هذا العجز من خلال تطوير الطفرات التعويضية ، وغالبًا ما يتم استعادة وظيفة أو بنية البروتين المتغير ، أو من خلال العودة إلى الحالة الأصلية (التي يُحتمل أن تكون مفقودة). يعتمد أي من المواقف المفضلة على معدل الطفرة في أي من الموقع ، وحجم السكان ، وبيئة الدواء ، وملاءمة الأفراد الحاملين للطفرات التعويضية مقابل النوع البري (Maisnier-Patin and Andersson 2004). تُلاحظ الطفرات التعويضية في كثير من الأحيان أكثر من الانعكاسات ، ولكن غالبًا ما تستعيد اللياقة البدنية جزئيًا فقط مقارنة بالنوع البري (Tanaka and Valckenborgh 2011).

في بيئة متقلبة (مثل الالتزام غير الكامل ، انظر القسم 8) ، يكون مصير الطفرات التعويضية غير مؤكد. تكون هذه الطفرات بشكل عام إما محايدة أو ضارة في غياب الطفرة المستهدفة ، وبالتالي من المحتمل أن تُفقد إذا تمت إزالة طفرة المقاومة الأولية. ومع ذلك ، إذا كانت الطفرات التعويضية معرفية معادية للطفرات الأولية ، فيمكن الحفاظ عليها: من خلال منح لياقة أعلى نسبيًا مما لو كانت الطفرات الأولية والتعويضية غائبة ، فقد يتم حفظها في السكان (Khudyakov 2010 zur Wiesch et آل 2011). يمكن أن تعمل هذه الطفرات التعويضية كطفرات متساهلة (ثانوية) ، مما يسمح بتذبذب تواتر طفرة المقاومة الأولية (Bloom et al. 2010).


هل يمكن (أو تمتلك) الأدوية المضادة للفيروسات أن تخلق فيروسات مقاومة للأدوية؟ - مادة الاحياء

كولومبوس ، أوهايو سيقضي الباحثون في ولاية أوهايو العامين المقبلين في اختبار نظرياتهم حول كيفية قدرة فيروس شبيه بالإيدز في القطط على مقاومة الأدوية القوية التي يتم إلقاؤها ضده.

إنها واحدة من أحدث الجهود لفهم أحد مجالات المشاكل الرئيسية في الطب اليوم - مقاومة الأدوية المضادة للميكروبات. عندما تصبح البكتيريا أو الفيروسات مقاومة للأدوية ، يصبح علاجها أكثر صعوبة أو حتى مستحيلاً.

يمكن للمشروع ، الذي يموله المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، أن يكشف كيف تصبح بعض أنواع العدوى الفيروسية قادرة على تحمل الأدوية المضادة للفيروسات ، بل وتزدهر في وجود بعض الأدوية.

إذا نجح البحث ، فقد يمهد الطريق لعلاجات أكثر ذكاءً وفعالية لمجموعة من مسببات الأمراض التي تعلمت مقاومة معظم الجهود العلاجية.

نما المشروع من الاكتشافات المهمة التي تم إجراؤها قبل خمس سنوات كجزء من برنامج بحث مثير للجدل يبحث في تأثير الميثامفيتامين على فيروس نقص المناعة لدى القطط (FIV) ، وهو أحد الفيروسات الحيوانية الثلاثة التي يمكن استخدامها لمحاكاة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (فيروس نقص المناعة البشرية) في البشر. .

والمثير للدهشة أن هذا المشروع أظهر أن الفيروس كان قادرًا على التكاثر أسرع 15 مرة عندما كان الميثامفيتامين موجودًا.

أظهر العمل أيضًا أن FIV تحور سريعًا للتكيف مع النمو في الخلايا النجمية ، وهو نوع الخلية السائد داخل الدماغ ، وأن هذه الظاهرة تسارعت بالتعرض للميثامفيتامين.

أدت هذه الملاحظة إلى ظهور نوع من الغطاس ، كما أوضح لورنس ماثيس ، أستاذ العلوم الحيوية البيطرية والعميد المشارك للبحوث والدراسات العليا في كلية الطب البيطري والباحث الرئيسي في المشروع.

إذا أصبح الفيروس مقاومًا للأدوية لأنه يتحول بشكل روتيني إلى هذا الشكل الجديد ، فهل ستحدث هذه المقاومة للعقاقير في وقت سابق إذا كان الميثامفيتامين موجودًا ".

بعد مرحلة أولية قبل خمس سنوات استخدمت القطط كنموذج حيواني للدراسة ، تحول البحث إلى عمل أكثر دقة مع مزارع الخلايا للخلايا النجمية المزروعة في المختبر ، مع التركيز على التغييرات التي تحدث في الخلايا الفردية. استنتج الرياضيات أن نفس الشكل المتحور من FIV ربما يكون موجودًا في أدمغة القطط المصابة.

لجأ هو وزملاؤه إلى الأنسجة المخزنة من مشروع آخر غير مرتبط عمره عقد من الزمان نظر في كيفية قيام الفيروس بقمع أجهزة المناعة لدى الحيوانات.

لقد عدنا إلى تلك الأنسجة ، وفي الواقع ، وجدنا أن نفس الطفرات الفيروسية التي رأيناها في تجارب الخلايا المستنبتة كانت موجودة في أنسجة المخ ولكن فقط بعد الإصابة طويلة الأمد ، كما قال.

ستستخدم المنحة البحثية الجديدة طرق زراعة الأنسجة للنظر على وجه التحديد في الكيفية التي قد يؤدي بها وجود الميثامفيتامين إلى زيادة قدرة الفيروس على مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات ، وفي هذه الحالة ، دواء قوي لمكافحة الإيدز يسمى azidothymidine أو AZT.

وقال إننا نعرف الكثير عن عقار AZT وكيف يعمل وما هي الطفرات التي يسببها في الفيروس. سيعالج الباحثون مزارع الخلايا المصابة بـ FIV بتركيزات منخفضة من AZT ، مما يجبرها على تطوير مقاومة للعقار ، وتكرار الإجراء في وجود الميثامفيتامين.

نحن نعلم المدة التي تستغرقها الطفرة عادةً لتظهر في الفيروس. وقال إننا نتوقع أنه سيظهر في وقت مبكر في الخلايا المعرضة لكل من AZT والميثامفيتامين.

قال ماثيس إن السنة الأولى من المشروع تركز على الدراسات المخبرية المستمرة باستخدام كل من FIV وخطوط خلايا القطط بالإضافة إلى التجارب الموازية مع فيروس نقص المناعة البشرية في خطوط الخلايا البشرية.

إذا كانت النتائج واعدة ، فسيختبر الباحثون تفاعل الأدوية مع الفيروس في دراسة صغيرة باستخدام عشرين قطة في العام الثاني.


حددت الدراسة 21 دواءً موجودًا يمكنها علاج COVID-19

أ طبيعة سجية حددت دراسة قام بتأليفها فريق عالمي من العلماء بقيادة سوميت تشاندا ، دكتوراه ، أستاذ في معهد سانفورد بورنهام بريبيس للاكتشاف الطبي ، 21 دواءً موجودًا يوقف تكاثر SARS-CoV-2 ، الفيروس الذي يسبب COVID- 19.

قام العلماء بتحليل واحدة من أكبر مجموعات الأدوية المعروفة في العالم لقدرتها على منع تكرار السارس-CoV-2 ، وأبلغوا عن 100 جزيء مع نشاط مضاد للفيروسات مؤكد في الاختبارات المعملية. من بين هذه الأدوية ، تم تحديد 21 دواء لتكون فعالة بتركيزات يمكن تحقيقها بأمان في المرضى. والجدير بالذكر أنه تم العثور على أربعة من هذه المركبات للعمل بشكل تآزري مع remdesivir ، وهو علاج قياسي للرعاية الحالي لـ COVID-19.

"لقد أثبت Remdesivir نجاحه في تقصير وقت الشفاء للمرضى في المستشفى ، لكن الدواء لا يعمل مع كل من يتلقاه. هذا ليس جيدًا بما فيه الكفاية" ، كما يقول Chanda ، مدير برنامج المناعة والأمراض في Sanford Burnham Prebys و مؤلف أول للدراسة. "مع استمرار ارتفاع معدلات الإصابة في أمريكا وحول العالم ، لا يزال هناك حاجة ملحة لإيجاد أدوية ميسورة التكلفة وفعالة ومتاحة بسهولة يمكن أن تكمل استخدام الريمسفير ، وكذلك الأدوية التي يمكن إعطاؤها بشكل وقائي أو عند أول علامة على العدوى في العيادة الخارجية ".

تم إجراء اختبارات مكثفة

في الدراسة ، أجرى فريق البحث اختبارات مكثفة ودراسات التحقق من الصحة ، بما في ذلك تقييم الأدوية على خزعات الرئة البشرية المصابة بالفيروس ، وتقييم الأدوية من أجل التآزر مع remdesivir ، وإنشاء علاقات الاستجابة للجرعة بين الأدوية والنشاط المضاد للفيروسات.

من بين الأدوية الـ 21 التي كانت فعالة في منع تكاثر الفيروس ، وجد العلماء:

  • دخلت 13 في تجارب سريرية سابقًا للحصول على مؤشرات أخرى وهي فعالة في التركيزات أو الجرعات التي يمكن تحقيقها بأمان في مرضى COVID-19.
  • تم اعتماد اثنين بالفعل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: أستيميزول (الحساسية) ، وكلوفازامين (الجذام) ، وريمديسيفير ، وقد حصلوا على تصريح استخدام طارئ من الوكالة (COVID-19).
  • عملت أربعة بشكل تآزري مع remdesivir ، بما في ذلك مشتق الكلوروكين hanfangchin A (tetrandrine) ، وهو دواء مضاد للملاريا وصل إلى المرحلة 3 من التجارب السريرية.

يقول تشاندا: "توسع هذه الدراسة بشكل كبير الخيارات العلاجية الممكنة لمرضى COVID-19 ، خاصة وأن العديد من الجزيئات لديها بالفعل بيانات السلامة السريرية لدى البشر". "يوفر هذا التقرير للمجتمع العلمي ترسانة أكبر من الأسلحة المحتملة التي قد تساعد في القضاء على الوباء العالمي المستمر".

يقوم الباحثون حاليًا باختبار جميع المركبات الـ 21 في نماذج حيوانية صغيرة و "الرئتين الصغيرتين" أو أشباه الرئة التي تحاكي الأنسجة البشرية. إذا كانت هذه الدراسات مواتية ، فسيقوم الفريق بالاتصال بإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمناقشة تجربة (تجارب) إكلينيكية لتقييم الأدوية على أنها علاجات لـ COVID-19.

يقول تشاندا: "استنادًا إلى تحليلنا الحالي ، تمثل كلوفازيمين ، وهانفانغشين أ ، وأبيليمود ، و ONO 5334 أفضل الخيارات على المدى القريب لعلاج فعال لفيروس كوفيد -19". "في حين أن بعض هذه الأدوية تخضع حاليًا لتجارب سريرية لـ COVID-19 ، نعتقد أنه من المهم متابعة المزيد من الأدوية المرشحة لذلك لدينا خيارات علاجية متعددة إذا أصبح SARS-CoV-2 مقاومًا للأدوية."

فحص واحدة من أكبر مكتبات الأدوية في العالم

تم تحديد الأدوية لأول مرة من خلال الفحص عالي الإنتاجية لأكثر من 12000 دواء من مجموعة إعادة استخدام الأدوية ReFRAME - وهي المجموعة الأكثر شمولاً لإعادة استخدام الأدوية من المركبات التي تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للأمراض الأخرى أو التي تم اختبارها على نطاق واسع من أجل سلامة الإنسان .

يقول الدكتور أرناب شاترجي ، نائب رئيس الكيمياء الطبية في كاليبر والمؤلف المشارك في الورقة ، إن ReFRAME تم إنشاؤه لمعالجة المجالات ذات الاحتياجات الطبية العاجلة غير الملباة ، وخاصة الأمراض الاستوائية المهملة. يقول تشاترجي: "لقد أدركنا في وقت مبكر من جائحة COVID-19 أن ReFRAME سيكون موردًا لا يقدر بثمن لفحص الأدوية لإعادة توظيفها ضد فيروس كورونا الجديد".

تم الانتهاء من فحص الدواء بأسرع ما يمكن بسبب شراكة Chanda مع العالم الذي اكتشف أول فيروس سارس ، Kwok-Yung Yuen ، MD ، رئيس قسم الأمراض المعدية في جامعة هونغ كونغ و Shuofeng Yuan ، دكتوراه ، مساعد أستاذ باحث في قسم علم الأحياء الدقيقة بجامعة هونغ كونغ ، كان لديه وصول إلى فيروس SARS-CoV-2 في فبراير 2020.

حول مكتبة ReFrame

تم إنشاء ReFRAME بواسطة Calibr ، قسم اكتشاف الأدوية في Scripps Research ، تحت قيادة الرئيس Peter Shultz ، دكتوراه ، بدعم من مؤسسة Bill & amp Melinda Gates Foundation. تم توزيعه على نطاق واسع على المتعاونين غير الربحيين واستخدمت لتحديد فرص إعادة تعيين مجموعة من الأمراض ، بما في ذلك السل ، وهو طفيلي يسمى كريبتوسبوريديوم والتليف.

فريق عالمي

أول مؤلفي الدراسة هم Laura Riva ، دكتوراه ، زميلة أبحاث ما بعد الدكتوراه في مختبر Chanda في Sanford Burnham Prebys و Shuofeng Yuan في جامعة هونغ كونغ ، الذين ساهموا بالتساوي في الدراسة. من بين مؤلفي الدراسة الإضافيين شين يين ، ولورا مارتن سانشو ، وناوكو ماتسوناجا ، ولارس باتش ، وبول دي جيسوس ، وكريستينا هربرت ، وبيتر تيريتي ، ويوان بو ، وكورتني نجوين ، وأندري روبانوف من سانفورد بورنهام بريبيس جاسبر فوك-وو تشان ، وجيانلي كاو ، وفينسنت. بون وكو يونج سيت وكوك يونج يوين من جامعة هونج كونج سيباستيان بورغستالر-مولباتشر وأندرو سو وميتشل في هال وتو ترينه نجوين وبيتر جي شولتز وأرناب ك. كريستوفر بينر من كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو لويس مارتينيز سوبريدو ، وين تشون ليو ، ليزا ميورين ، كريس م.وايت ، جيفري آر جونسون ، راندي ألبريشت ، أنجيلا تشوي ، رافين راثناسينغي ، مايكل شوتسايرت ، ماريون ديجوزيز ، توماس ب. Zwaka و Adolfo Garcia-Sastre من كلية Icahn للطب في Mount Sinai Ren Sun من UCLA Kuoyuan Cheng من المعهد الوطني للسرطان وجامعة ميريلاند Eytan Ruppin من معهد السرطان الوطني Mackenzie E. Chapman وإيما ك.ليندي وأندرو دي Mesecar من جامعة بوردو ersity وريتشارد جلين جلين من Inception Therapeutics.

تم دعم الأبحاث الواردة في هذا البيان الصحفي من قبل المعاهد الوطنية للصحة (NIH) (U19AI118610 ، U19AI135972 ، HHSN272201700060C ، GM132024 ، HHSN272201400008C ، HR0011-19-2-0020 ، U19AI142733) ، وزارة الدفاع (DoD) (W81XWH-20 -1-0270) ، ومؤسسة Bill & amp Melinda Gates ، و Dinah Ruch ، و Susan and James Blair ، و Richard Yu و Carol Yu ، ومؤسسة Shaw Foundation في هونغ كونغ ، و Michael Seak-Kan Tong ، و May Tam Mak Mei Yin ، والصحة والطب صندوق الأبحاث (COVID190121) ، مكتب الغذاء والصحة ، حكومة منطقة هونغ كونغ الإدارية الخاصة ، البرنامج الوطني لمشروع البحث الرئيسي في الصين (2020YFA0707500 ، 2020YFA0707504) ، مجلس المنح البحثية (T11 / 707/15) ، مؤسسة هافينغتون ، ومؤسسة JPB ، و Open Philanthropy Project (2020-215611 [5384]) ومتبرعون مجهولون.


هل يمكن (أو تمتلك) الأدوية المضادة للفيروسات أن تخلق فيروسات مقاومة للأدوية؟ - مادة الاحياء

في فبراير 2016 ، تم اكتشاف ثلاثة فيروسات من إنفلونزا B / Victoria / 2/87 تظهر من 4 إلى 158 ضعفًا في تثبيط مثبطات النورامينيداز في لاوس. كان لهذه الفيروسات استبدال H134N في النورامينيداز وتم تكرارها بكفاءة في المختبر وفي القوارض. قد تكون الأدوية المضادة للفيروسات الحالية غير فعالة في السيطرة على العدوى التي تسببها الفيروسات التي تأوي هذه الطفرة.

تسبب فيروسات الإنفلونزا B أوبئة سنوية وتساهم في 30٪ من الوفيات المرتبطة بالإنفلونزا بين الأطفال في الولايات المتحدة (1). تم تداول سلالتين ، B / Victoria / 2/87 و B / Yamagata / 16/88 ، على مستوى العالم في السنوات الأخيرة (2,3). مثبطات نيورامينيداز (NA) (NAIs) هي الأدوية الوحيدة المتاحة لعلاج عدوى فيروس الأنفلونزا B ، لكن طفرات NA التي تظهر أثناء العلاج أو بسبب التباين الطبيعي يمكن أن تقلل من فائدة NAIs.

الدراسة

من أجل هذه الدراسة ، قدم المركز الوطني للمختبرات وعلم الأوبئة في فينتيان ، لاوس ، وهو عضو في نظام مراقبة الإنفلونزا العالمية والاستجابة لمنظمة الصحة العالمية ، فيروسات الإنفلونزا A و B إلى المركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية في مراكز السيطرة على الأمراض و الوقاية (CDC) في أتلانتا ، جورجيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ، تم جمع الفيروسات خلال الفترة من 1 أكتوبر 2015 إلى 29 فبراير 2016. قمنا بنشر الفيروسات ثم استخدمنا اختبار تثبيط NA المعياري لـ CDC لتقييم مدى قابليتها للإصابة بـ NAIs (4). مقارنة بمتوسط ​​تركيز مثبط بنسبة 50٪ (IC50) قيم فيروسات نسب B-Victoria ، IC50 تم رفع قيم 2 من 24 فيروسات سلالة B-Victoria ، B / Laos / 0406/2016 و B / Laos / 0525/2016 ، لـ zanamivir (129- إلى 158 ضعفًا) ، أوسيلتاميفير (4 أضعاف) ، بيراميفير ( 72- إلى 74 ضعفًا) ، و laninamivir (41- إلى 42 ضعفًا) (الجدول 1). تم تفسير هذه النتائج على أنها تثبيط منخفض للغاية بواسطة زاناميفير ، وتثبيط طبيعي بواسطة أوسيلتاميفير ، وتثبيط مخفض بواسطة بيراميفير ولانيناميفير (الجدول 1) (5).

الشكل 1. الجزء الجيني للنيورامينيداز (nts 399–497) من فيروس الأنفلونزا B / Laos / 0080/2016 الذي يحمل NA-H134 (A) و B / Laos / 0654/2016 ، NA-N134 (B). تم استخدام الحمض النووي الريبي المستخرج من عينات الجهاز التنفسي لتضخيم النسخ العكسي لـ PCR (RT-PCR). اثنين من الاشعال.

هذا التفسير مفيد ولكنه يحجب الوسيط الأعلى لأوسيلتاميفير IC50 القيمة (9.67 نانومول / لتر مقابل 0.42–1.47 نانومول / لتر بالنسبة إلى NAIs الأخرى الجدول 1) وقوة أقل لأوسيلتاميفير في تثبيط نشاط NA لفيروسات الإنفلونزا B (4,7). Moreover, reports from clinical studies indicate a lesser susceptibility of influenza B viruses to oseltamivir than to zanamivir (7–9). Although the laboratory criteria defining clinically relevant NAI resistance are not established, the inhibitory profiles of these 2 viruses suggest resistance to > 1 antiviral drugs. NA sequence analysis revealed that both viruses had an amino acid substitution, histidine (H)→asparagine (N), at the highly conserved residue 134 (NA-H134N) (6) the presence of H134N in the respiratory specimens was confirmed by pyrosequencing (Figure 1) (10). NA-H134Y was previously reported in influenza B virus displaying reduced inhibition by peramivir (11). The inhibition profile of influenza B viruses bearing NA-H134N resembles that of influenza A(H1N1) viruses carrying NA-Q136R (residue 134 in influenza B NA corresponds to 136 in N1 numbering) (12). Residue 134 (136) has been implicated in the conformational change of the 150-loop, which may adversely affect the interaction between the NA active site and NAIs, especially those containing the guanidyl group (Technical Appendix Figure).

To expand testing, the Laos National Center for Laboratory and Epidemiology provided 40 additional specimens that were positive for B-Victoria lineage virus by real-time reverse transcription PCR (13), bringing the total number tested to 64. The specimens were collected during October 2015–April 2016 in Champasack (n = 41), Vientiane (n = 12), Luangprabang (n = 7), and Saravanh (n = 5) Provinces from 28 male and 37 female patients (median age 7 [range 0–67] years). Pyrosequencing revealed NA-H134N in 1 specimen the respective isolate, B/Laos/0654/2016, displayed the expected NA inhibition profile (Table 1). In total, we found the NA-H134N substitution in 3 (4.6%) of the 65 tested B-Victoria viruses. Analysis of NA sequences deposited to the GISAID database (http://www.gisaid.org) revealed that among 8,601 sequences of influenza B viruses collected worldwide during October 2014–September 2016, only 3 other sequences contained a substitution at H134 (2 harbored H134Y and 1 H134L) the 3 sequences were for B-Victoria lineage viruses.

Epidemiologic data revealed that the NA-H134N viruses were collected from a young woman, a young man, and a 3-year-old girl residing in 2 distant provinces (Table 2). The 3 infections occurred 6–10 days apart in February 2016, and 1 of the patients received medical care for severe acute respiratory illness. No epidemiologic links were identified among the 3 patients infected with the drug-resistant viruses, and patients had no documented exposure to NAIs.

The 3 drug-resistant viruses were genetically similar to other B-Victoria lineage viruses circulating in Laos during 2015‒2016. Besides having the NA-H134N amino acid substitution, these viruses also shared the M1-H159Q amino acid substitution not identified in other virus sequences (Table 2). Also, these viruses have 3 synonymous nucleotide mutations: PB1-c93t, PB1-g1930a, and HA-g1520a. In addition, B/Laos/0406/2016, B/Laos/0525/2016, and B/Laos/0654/2016 harbored substitutions NA-D390D/E, HA-V225A, and NS1-V220I, respectively (Table 2). An analysis of influenza B NS1 sequences available in the GISAID database (as of September 12, 2016) indicated that NS1-V220I is rare, present in only 7 (0.1%) of 10,405 sequences. Taken together, the geographic distance between the sites where the drug-resistant viruses were collected and the differences in their genomes point toward the possibility of influenza NA-H134N viruses circulating in Laos communities.

Figure 2. Characterization of influenza B viruses detected in Laos, February 2016. A) Thermostability of neuraminidase (NA) determined after viruses were incubated for 15 min at 4°C or at 30°C–57°C. NA enzyme activity.

Results of the NA inhibition assay showed that NA-H134N impairs binding of NAIs to the active site of the enzyme. To determine whether this change also affects other properties (e.g., thermostability) of the enzyme, we incubated 3 H134N viruses at elevated temperatures for 15 min and then assessed their NA activity (Figure 2, panel A). The H134N substitution reduced the thermostability of the enzyme. This was evident from the undetectable activity levels starting at 47.5°C, which was 7.5°C lower than that for the control virus, B/Laos/0880/2016, with H134 (p<0.001) (Figure 2, panel A).

To assess the replicative fitness of NA-H134N viruses, we used primary human differentiated normal human bronchial epithelial (NHBE) cells, a cell culture system that morphologically and functionally recapitulates the human airway. The NA-H134N viruses displayed ≈1–2 log10 lower titers at 24–72 h after inoculation (Figure 2, panel B). Although, the virus yield reduction (area under the curve) was evident for 2 of the NA-H134N viruses (AUC272 [p<0.05]) (Figure 2, panel B), the difference was not statistically significant for B/Laos/0654/2016 (Figure 2, panel B). The growth kinetics data in differentiated NHBE cells indicate an attenuated phenotype for NA-H134N viruses in vitro. Unlike the other 2 drug-resistant viruses, B/Laos/0654/2016 had substitution NS1-V220I, which resides at the recently discovered second RNA binding site of the NS1 protein of influenza B viruses (15). This finding suggests a possible compensatory effect of NS1-V220I on the in vitro replicative capacity of B/Laos/0654/2016.

We assessed the replicative fitness of drug-resistant B/Laos/0654/2016 in three 4- to 6-month-old male ferrets (Mustela putorius furo) (Triple F Farms, Sayre, PA, USA) that were serologically negative by HI assay for currently circulating influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2), and B viruses. At 48 h after inoculation with virus (10 4 50% tissue culture infectious dose/mL), ferrets displayed fever ( > 1.5°C above baseline) that lasted 21.8 ± 5.1 h on average. Virus shedding lasted 6 days nasal wash virus titers, which were determined daily, were 4.2 ± 0.4 6.0 ± 0.2 4.8 ± 0.4, 4.7 ± 0.4, 4.7 ± 0.6, and 2.8 ± 0.4 log10 50% tissue culture infectious doses/mL, respectively. These data suggest that the drug-resistant virus can replicate to high titers in the upper respiratory tract of ferrets and induce persistent fever.

الاستنتاجات

In February 2016, we detected 3 influenza B viruses in Laos bearing a rare NA-H134N substitution. Current antiviral medications may not effectively control infections caused by such viruses. Virus harboring NA-H134N and NS1-V220I replicated efficiently in NHBE cells and in the ferret upper respiratory tract. Studies to ascertain the effect of NA-H134N and NS1-V220I on influenza B virus virulence and transmissibility in a mammalian host are needed.

Dr. Baranovich worked in the Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, during the conduct of this study. Her research interests include the molecular mechanisms of influenza virus resistance to antiviral medications and the effect of resistance mutations on viral fitness and evolution.

شكر وتقدير

We thank the laboratories that and clinicians who submit specimens and isolates to the World Health Organization Collaborating Center for Influenza in Atlanta, Georgia, USA. We greatly value the technical assistance provided by Michelle Adamczyk, Lori Lollis, Juan De la Cruz, Anton Chesnokov, and members of Reference and Genomic Teams in the Virology, Surveillance and Diagnosis Branch, Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention. We thank Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland, for providing oseltamivir carboxylate, the active form of the ethyl ester prodrug oseltamivir phosphate GlaxoSmithKline, Australia, for providing zanamivir BioCryst Pharmaceuticals, USA, for providing peramivir and Biota, Australia, for providing laninamivir.


شاهد الفيديو: مضادات الفيروسات Anti-viral Drugs. د. ياسين ابراهيم تيم (كانون الثاني 2022).