معلومة

هل يمكن أن يكون السرطان في حد ذاته عملية تطورية؟


هل يمكن أن يكون السرطان في حد ذاته عملية تطورية؟ ربما بطريقة ما يمكن أن تكون عملية تغيير؟ أم ستكون هذه الفكرة بدون دعم تمامًا ، إذا كان الأمر كذلك ، فلماذا؟

لا أقصد أن كل حالة ستؤدي إلى التطور ، ولكن في مجموعة كاملة من الكائنات الحية ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى حالة من الأفراد يطورون طرقًا لمقاومة سبب السرطان ، ربما في حالات الأفراد الذين ضربوا السرطان أو في حالات الأجيال المتعاقبة من الربيع من أفراد مصابين بالسرطان؟

هل يمكن أن يؤدي في حالات نادرة إلى تطوير أعضاء جديدة أو خلايا متخصصة؟


سؤال مهم. أعتقد أنها بالتأكيد عملية تطورية. انفصال أحادية الخلية عن حياة متعددة الخلايا.

هناك مثالان يمكنني التفكير فيهما ، ويمكنهما دعم هذه الحجة:

  1. خلايا Hela: تم تصنيف خلايا Hela على أنها كائن حي مختلف لأن لديها القدرة على النمو خارج المضيف إلى أجل غير مسمى ، كما أن جينومها يختلف عن Homo sapiens. خلايا Hela لها أيضًا اسم علمي جديد - Helacyton gartleri
  2. الأورام المعدية: من المعروف أن ورمين يصيبان مضيفين آخرين وبالتالي يمكن تسميتهما بأشكال الحياة المسببة للأمراض. أحدهما هو مرض ورم الوجه الشيطاني الذي يصيب شياطين تسمانيا وينتقل عن طريق العض. آخر هو الورم التناسلي النابي الذي يصيب الكلاب وينتشر عبر الطريق الجنسي.

هل يمكن أن يؤدي في حالات نادرة إلى تطوير أعضاء جديدة أو خلايا متخصصة؟

السرطان حتى الآن له هوية مسببة للأمراض. إنها عملية تبسيطية يمكن وصفها من وجهة نظر الديناميكا الحرارية بأنها تعظيم الانتروبيا (الاضطراب) وبالتالي زيادة الاستقرار [مثل طريقة الذوبان المنتشر]. إذا كان على السرطان أن ينتج عضوًا وظيفيًا جديدًا ، فيجب أن يكون داعمًا لأسلوب الحياة المنظم الذي يحاول الابتعاد عنه في المقام الأول. قد يتبنى نمط حياة ممرض في البداية ثم قد يعيد تطوير النظام. لا أعرف أي حدث تطوري من هذا القبيل ولكنه قد يكون ممكنًا مع ذلك.


تم استكشاف هذا السؤال المثير للاهتمام في ورقة بحثية ، وربطت صفحة بيركلي هذه: "منظور آخر حول السرطان: التطور في الداخل" (الورقة البحثية في أسفل الصفحة).

من الموقع:

إذا سمحت إحدى هذه الطفرات (أو سلسلة من الطفرات) لحاملها بالتهرب من موت الخلايا والتكاثر بشكل أكثر غزارة من الآخرين ، فسوف تنقل هذه الطفرة إلى الخلايا الوليدة ، وستزداد الخلايا التي تحمل تلك الطفرة بمرور الوقت. مثل الكائنات الحية في النظام البيئي ، تتنافس سلالات الخلايا داخل جسم الفرد على الموارد. إن سلالة الخلية التي تكتسب ميزة في تلك المنافسة ، وتراكم الطفرات التي تسمح لها بالحصول على موارد إضافية والهروب من آليات التحكم في الجسم ، سوف تتكاثر وقد تتطور إلى ورم سرطاني.

ذكر الباحثون أيضًا أن النظر إلى السرطان من خلال "عدسة" التطور الخلوي يمكن أن يكون سببًا رئيسيًا وراء صعوبة "العلاج".

علاوة على ذلك ، في هذا المقال "تم استكشاف العلاقة بين تطور السرطان والتطور الدارويني" ، يذكر المؤلفون ما يلي:

إنه يعتقد أن العديد من جيناتنا مبنية بحيث تحمي من السرطان في الجزء الأول من حياتنا ، لكنها مبرمجة للتدمير مع تقدمنا ​​في السن.

بشكل أساسي ، يؤكد المقال أنه كلما تحسننا في إطالة أمد حياتنا ، فإن السرطان هو وسيلة لإغلاق الجسم على مدى فترة من الزمن. ما أفهمه (وقد أكون مخطئًا) هو أن الزيادة في حوادث السرطان هي طريقة تطورية لكبح جماح زيادة عمر الإنسان.


كيف تغير تقنية "كريسبر" أبحاث السرطان وعلاجه

تعد كريسبر أداة تحرير جينات عالية الدقة تعمل على تغيير أبحاث السرطان وعلاجه.

منذ أن أدرك العلماء أن التغيرات في الحمض النووي تسبب السرطان ، كانوا يبحثون عن طريقة سهلة لتصحيح تلك التغييرات عن طريق التلاعب بالحمض النووي. على الرغم من أن العديد من طرق التحرير الجيني قد تم تطويرها على مر السنين ، إلا أن أيا منها لم يكن مناسبًا حقًا للحصول على تقنية سريعة وسهلة ورخيصة.

ولكن حدث تغيير في قواعد اللعبة في عام 2013 ، عندما أظهر العديد من الباحثين أن أداة تعديل الجينات تسمى كريسبر يمكن أن تغير الحمض النووي للخلايا البشرية مثل مقص دقيق للغاية وسهل الاستخدام.

لقد استحوذت الأداة الجديدة على عالم الأبحاث ، مما أدى إلى تغيير ملحوظ في الخط الفاصل بين الممكن والمستحيل. بمجرد أن شق كريسبر طريقه إلى أرفف ومجمدات المعامل حول العالم ، انتهز الباحثون في مجال السرطان فرصة استخدامه.

قال جيري لي ، دكتوراه ، دكتوراه ، من قسم بيولوجيا السرطان في المعهد الوطني للسرطان: "أصبحت كريسبر منهجية سائدة مستخدمة في العديد من دراسات بيولوجيا السرطان بسبب ملاءمة هذه التقنية".

والآن تنتقل تقنية "كريسبر" من أطباق المختبر إلى تجارب الأشخاص المصابين بالسرطان. في دراسة صغيرة ، على سبيل المثال ، اختبر الباحثون علاجًا للسرطان يشمل الخلايا المناعية التي تم تعديلها بواسطة كريسبر لتعقب السرطان ومهاجمته بشكل أفضل.

على الرغم من كل هذه الإثارة ، كان العلماء يتقدمون بحذر ، ويشعرون بنقاط القوة والمزالق في الأداة ، ويضعون أفضل الممارسات ، ويناقشون العواقب الاجتماعية والأخلاقية لتعديل الجينات على البشر.


ضيف وظيفة: مشروع التكاثر: علم البيئة وعلم الأحياء التطوري

كما تعلم بالفعل ، يجد الباحثون في بعض المجالات أنه غالبًا ما يكون من غير الممكن إعادة إنتاج نتائج الآخرين. اضطلعت مجالات مثل علم النفس وبيولوجيا السرطان بمشاريع منسقة واسعة النطاق تهدف إلى تحديد مدى إمكانية استنساخ أبحاثهم. لم تكن هناك مثل هذه المحاولة في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري.

نقطة انطلاق

في وقت سابق من هذا العام ، كتب برونا وتشازدون وإرينجتون ونوساك مقالًا يشير إلى الحاجة إلى بدء هذه العملية من خلال إعادة إنتاج الدراسات التأسيسية. هذا يعكس البحث المبكر الذي تم إجراؤه في مشاريع استنساخ علم النفس وبيولوجيا السرطان في محاولة لإعادة إنتاج النتائج الأكثر تأثيرًا في الحقول. كان تركيز Bruna et al على علم الأحياء المدارية ولكني أقول لماذا لا علم البيئة وعلم الأحياء التطوري بأكمله!

هناك العديد من العوائق أمام هذه العملية ، أبرزها الحصول على التمويل والمشاركة من الباحثين ، ولكن من الصعب الحصول على أي من هذين الأمرين دون خطة هجوم واضحة. أولاً ، نحتاج إلى تحديد النتائج "المؤثرة" التي سنحاول تكرارها وكيف سنقوم بتكرارها.

إن اتخاذ قرار بشأن ما يمكن اعتباره نتيجة مؤثرة أمرًا صعبًا ويمكن أن يكون مثيرًا للجدل. في الأخبار السارة ، صدر هذا العام مقال لديه القدرة (بشكل مباشر أو غير مباشر) على الإجابة على هذا السؤال بالنسبة لنا. يقدم كتاب Courchamp and Bradshaw (2017) "100 مقالة يجب على كل عالم بيئة قراءتها" قائمة مرتبة بالمقالات / النتائج المرشحة المؤثرة. توجد بعض المشكلات المتعلقة بالتحيزات في القائمة والتي قد تجعلها غير مناسبة لأغراضنا ولكن يتم حاليًا تجميع قائمة واحدة على الأقل بغرض صريح وهو معالجة هذه التحيزات. بمجرد إصدار هذا ، يجب أن يكون من السهل استخدام مزيج من القائمتين لتحديد & # 8211 ومحاولة تكرار & # 8211 النتائج المؤثرة.

ما الذي يميز علم البيئة وعلم الأحياء التطوري؟

في علم النفس وبيولوجيا السرطان حيث تم فحص قابلية التكاثر ، يتم إجراء البحث بشكل أساسي في الداخل وعلى أساس التجارب. يختلف العمل في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري بطريقتين: 1) يتم إجراؤه غالبًا في الخارج ، و 2) جزء كبير منه متعلق بالمراقبة.

علم البيئة وعلم الأحياء التطوري هي أنشطة خارجية

إجراء البحوث في الهواء الطلق يعني أن النتائج تتأثر بالظروف البيئية. تتقلب الظروف البيئية بمرور الوقت ، مما يؤثر على احتمالية إعادة إنتاج الاكتشاف في سنوات مختلفة. علاوة على ذلك ، يتسبب تغير المناخ في تغيرات اتجاهية في الظروف البيئية ، مما قد يعني أنك قد لا تتوقع إعادة إنتاج اكتشاف يعود إلى عشرين عامًا هذا العام. لقد تحدثت إلى الكثير من علماء البيئة حول هذا الاختلاف المزعج وكنت مهتمًا حقًا بالعثور على تفسيرين متنافسين:

1) محاولة إعادة إنتاج النتائج غير مجدية لأنك لن تعرف أبدًا ما إذا كانت أي اختلافات تعكس موثوقية النتيجة الأصلية أو بسبب التغيرات في الظروف البيئية فقط

2) تعد محاولة استنساخ النتائج أمرًا حيويًا نظرًا لوجود الكثير من التباين البيئي الذي قد لا يتم تعميم النتائج بشكل يتجاوز المثال الدقيق في المكان والزمان اللذين تم فيهما جمع البيانات & # 8211 ، وإذا كان هذا صحيحًا ، فلن تكون النتائج مفيدة جدًا.

علم البيئة وعلم الأحياء التطوري يستخدمان الملاحظة

على الرغم من أن بعض الدراسات في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري تتضمن التجريب ، إلا أن العديد منها يعتمد على الملاحظة. يضيف هذا مزيدًا من التباين ويمكن أن يحد من كيفية أخذ عينات المواقع / الأنواع والتحيز لها. على سبيل المثال ، في دراسة عن تأثيرات الحريق ، من المحتمل أن تتجمع المواقع "المحترقة" معًا في الفضاء وتتشارك في خصائص مماثلة تجعلها أكثر عرضة للحرق من المواقع "غير المحترقة" ، مما يؤدي إلى تحيز عينة المواقع. أيضًا ، قد تكون شدة الحريق قد اختلفت حتى داخل حريق واحد ، مما أدى إلى تباين غير منضبط. في بعض النواحي ، يعد الاعتماد على بيانات المراقبة أحد أكبر القيود في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري. ومع ذلك ، أعتقد أنه في الواقع أحد الأصول الضخمة لأنه قد يجعل محاولة إعادة إنتاج النتائج أكثر جدوى.

ركزت مشاريع التكاثر السابقة في المجالات التجريبية إما على أ) جمع البيانات وتحليلها بالضبط وفقًا لأساليب الدراسة الأصلية ، أو ب) باستخدام البيانات التي تم جمعها للتحليل الأصلي وإعادة تشغيل التحليل الأصلي. في حين أن "ب" ممكن تمامًا في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري ، فإن هذا النوع من الاختبار يمكن أن يخبرك فقط ما إذا كانت التحليلات قابلة للتكرار ... وليس النمط نفسه. يعد جمع البيانات الجديدة المطلوبة لـ "أ" مكلفًا ويتطلب عمالة مكثفة. نظرًا لمحدودية فرص التمويل والنشر لهذه الدراسات "الأقل حداثة" ، يبدو من غير المحتمل أن يكون العديد من الباحثين مستعدين أو قادرين على جمع بيانات جديدة لاختبار ما إذا كان من الممكن إعادة إنتاج النتائج. في سياق تجريبي ، يرتبط فحص قابلية التكاثر بهذين الخيارين. ومع ذلك ، في الدراسات القائمة على الملاحظة ليست هناك حاجة لإعادة إنتاج التدخل ، لذلك فإن القياسات وسياق الدراسة فقط هي التي تحتاج إلى تكرارها. لذلك ، ينبغي أن يكون من الممكن استخدام البيانات التي تم جمعها لدراسات أخرى لتقييم مدى قابلية استنساخ نتيجة معينة.

والأفضل من ذلك ، أن العديد من القياسات قياسية وقد تم جمعها بالفعل في سياقات مماثلة من قبل باحثين مختلفين. على سبيل المثال ، عند كتابة المراجعة المضاءة للحصول على درجة الدكتوراه ، جمعت 7 دراسات أسترالية نظرت في العلاقة بين عدد طيور الغابات وغطاء الأشجار ، وجمعت بيانات الطيور باستخدام تعداد الطيور 2 هكتار 20 دقيقة وسجلت حجم بقع الغطاء النباتي. يجب أن يكون من الممكن استخدام البيانات من أي من هذه الدراسات لاختبار ما إذا كانت نتائج دراسة أخرى قابلة للتكرار.

إن مطابقة سياق الدراسة أمر صعب بعض الشيء. يمكن إجراء استنتاجات مختلفة من محاولات إعادة إنتاج النتائج في الدراسات ذات السياقات المتطابقة بشكل وثيق من تلك التي أجريت في سياقات مختلفة بشكل واضح. على سبيل المثال ، قد تفسر الفشل في إعادة إنتاج اكتشاف بشكل مختلف إذا كان في سياق مشابه جدًا (على سبيل المثال ، نفس الأنواع في نفس المنطقة الجغرافية والمناخية) مما لو كان السياق مختلفًا (على سبيل المثال ، الأنواع الشقيقة في بلد مختلف مع نفس الظروف المناخية). من أجل اختبار موثوقية النتيجة ، يجب أن تتطابق مع السياق بشكل وثيق. من أجل اختبار قابلية التعميم ، يجب أن تتطابق النتيجة مع السياق بشكل أقل قربًا. ومع ذلك ، من الصعب تحديد ما يتوافق مع سياق الدراسة. هل تحاول مطابقة الشروط التي تم فيها جمع البيانات أو الشروط التي تحدد المقالة أنه يجب التعميم عليها؟ شعوري هو أن محاولة تكرار هذا الأخير أكثر صلة بالموضوع ولكن يحتمل أن يكون إشكاليًا.

في عالم مثالي ، ستقدم جميع المقالات بيانًا مدروسًا حول الظروف التي يتوقعون تعميم نتائجها عليها (Simons et al 2017). لسوء الحظ ، تفرط العديد من المقالات في التعميم لزيادة احتمالية نشرها مما قد يعني أن النتائج تبدو أقل قابلية للتكرار مما كانت ستحصل عليه إذا كانت أكثر واقعية بشأن قابليتها للتعميم.

من أين من هنا؟

هذا يقودني إلى خطتي الكبرى!

أعتزم الانتظار بضعة أشهر للسماح باستكمال ونشر القائمة المنافسة (أو ربما القوائم) للمقالات البيئية المؤثرة.

سأزيد هذه القوائم بمعلومات عن متطلبات بيانات الدراسات و (حيثما أمكن) عبارات من المقالات حول قابلية تعميم نتائجها. سأشارك هذه القائمة معكم جميعًا عبر مدونة (وصفحة سأقوم بإنشائها في النهاية على Open Science Framework).

وبمجرد الانتهاء من ذلك ، سأطلب من الأشخاص التحقق من مجموعات البيانات الخاصة بهم لمعرفة ما إذا كان لديهم أي بيانات يمكن استخدامها لاختبار ما إذا كان يمكن إعادة إنتاج نتائج هذه المقالات. آمل أن نتمكن جميعًا من العمل معًا لترتيب إعادة إنتاج هذه النتائج (بغض النظر عما إذا كانت لديك بيانات و / أو الوقت والميل لإعادة تحليل الأشياء).


تاريخ الحياة والعمر والسرطان

بالنسبة لجميع الحيوانات تقريبًا ، ترتبط الشيخوخة بانخفاض عام في بنية الأنسجة ووظيفتها. يُعتقد أن هذا الانخفاض يعكس عدم وجود ضغط انتقائي للحفاظ على الأنسجة بعد العمر الذي من المحتمل أن يساهم فيه الحيوان جينيًا في الأجيال القادمة (Kirkwood 2005 Medawar 1952 Williams 1957). وبالمثل ، هناك ضغط انتقائي ضئيل للحد من الإصابة بالسرطان في الحيوانات القديمة التي تجاوزت سن الإنجاب بشكل كبير (DeGregori 2011). على سبيل المثال ، بينما يمكن للفئران أن تعيش من سنتين إلى أربع سنوات في المختبر وتميل إلى الإصابة بالسرطان في السنتين الثانية والثالثة ، فمن النادر أن تجد فأرًا أكبر من عام واحد في البرية (كيركوود 2005). تموت معظم الفئران البرية لأسباب أخرى مثل البرد أو الجوع أو المرض أو الحيوانات المفترسة قبل العصر الذي قد يكون فيه السرطان سببًا محتملًا لوفاة هذه الفئران. وهكذا ، فضل التطور إستراتيجية "التكاثر المبكر ، والتكاثر في كثير من الأحيان" للفئران. كان الاستثمار في صيانة الأنسجة بشكل أفضل أو الوقاية من السرطان جيدًا بعد عام واحد يتطلب تخصيص طاقة ثمينة في وقت مبكر من الحياة ، عندما يكون من الأفضل إنفاق هذه الطاقة على البقاء والتكاثر أثناء الشباب.

إن الوضع عند البشر أكثر تعقيدًا ، حتى أن أسلافنا من الصيادين والقطافين ربما كانت لديهم فرصة معقولة للعيش بعد الخمسين عامًا بمجرد بقائهم على قيد الحياة حتى سن الرشد (كابلان وآخرون ، 2000). ومع ذلك ، فمن الملاحظ أن البقاء على قيد الحياة حتى سن الرشد ربما كان أقل بكثير قبل العصر الحجري القديم الأعلى (10000-40.000 سنة مضت كاسباري ولي 2004). بغض النظر ، فإن فرص كبار السن في المساهمة في الجينات للأجيال القادمة يجب أن تتراجع مع تقدم العمر ، حيث أن الوفاة المبكرة بسبب المرض أو الجوع أو الحيوانات المفترسة أو أسباب أخرى أصبحت أكثر احتمالًا (وبالنسبة للإناث ، فإن فرص النجاح في تربية الأبناء أصبح أقل احتمالا). وبالتالي ، قد تكون الاستثمارات التطورية في قمع الورم قد تضاءلت مع تقدم العمر.

لذلك بينما لاحظ جورج برنارد شو أن "الشباب يضيع على الشباب" ، "الشباب" (و اللياقه البدنيه انظر الإطار 1 للتعرف على تعاريف الكلمات المكتوبة بخط مائل) يتم الاحتفاظ بها على وجه التحديد عند الحاجة إليها: خلال الفترة التي يكون فيها النجاح التكاثري مرجحًا. علاوة على ذلك ، فإن بعض العمليات المهمة للياقة العضوية لدى الشباب قد تساهم في الواقع في تدهور الأنسجة وزيادة السرطان في سن الشيخوخة ، وهو مفهوم يُعرف باسم تعدد الأشكال العدائي (كامبيسي 2005). وبالتالي ، فإن التطور في الواقع يوازن بين تكاليف وفوائد جسدي صيانة الأنسجة وتثبيط الأورام ، مع تفضيل استراتيجية تزيد من نجاح الإنجاب.


لماذا يصعب علاج السرطان؟

قد يكون من الواقعي مواجهة التحديات المقبلة. يفهم الباحثون يومًا بعد يوم بشكل أفضل سبب كون السرطان الذي أعانيه ليس سرطانًا ، وتبدو العلاجات ذات المقاس الواحد للجميع أقل واقعية.

إذن ، هل صورة أبحاث السرطان قاتمة؟ بعيد عنه! ستحقق العلاجات المستهدفة مكاسب هائلة ، مع آثار جانبية أقل حدة ، مقارنةً بالمطرقة الثقيلة والعلاج الكيميائي وأساليب العلاج الإشعاعي و [مدش] التي تقتل تقريبًا جميع الخلايا سريعة الانقسام و [مدش] التي تعمل حاليًا كمعيار للرعاية. من المفيد فقط أن تكون واقعيًا بشأن التقدم وتقبل أنه من غير المرجح أن يؤدي النجاح إلى علاج السرطان ، على الأقل ليس في المستقبل القريب. ومع ذلك ، فمن المرجح أن توفر تنبؤات أفضل بكثير لعدد كبير من مرضى السرطان.

فهم مفاتيح نمو الخلايا السرطانية وبقائها

يمكن أن تختلف الخلايا السرطانية ، حتى داخل نفس الورم ، من نواحٍ مهمة. المصطلح التقني غير متجانس ، وبدأت نتائج عدم التجانس في التركيز قبل بضع سنوات فقط. في ذلك الوقت ، أظهر الباحثون أن الخلايا التي تم جمعها من أربع مناطق مختلفة من نفس ورم سرطان الكلى كانت في الواقع مختلفة تمامًا. عززت دراسات أخرى هذه النتيجة ، وأصبح عدم تجانس الخلايا السرطانية معترفًا به الآن على نطاق واسع. بالنظر إلى أن الخزعات تؤخذ عادةً من مكان واحد داخل الورم ، فإن هذه الحقيقة لها آثار خطيرة على تحسين التشخيص والعلاجات. كما يشير إلى أن أي علاج موجه من غير المرجح أن يقضي على جميع الخلايا السرطانية بمفرده.

البحث في تنوع الخلايا السرطانية في JAX

المنشأة حديثًا ما هو علم جينوم الخلية الواحدة؟إن التطورات الحديثة في تقنيات عزل الخلايا المفردة ، جنبًا إلى جنب مع طرق تضخيم مادتها الجينية ، تجعل من الممكن الآن استكشاف جينومات الخلايا المفردة. مركز علم الجينوم ذو الخلية الواحدة في JAX Genomic Medicine ، بقيادة بول روبسون ، دكتوراه.تشمل مجالات الخبرة علم النسخ للخلية المفردة ، والتطور الجنيني المبكر للبشر / الرئيسيات ، وطب الأم والجنين ، والبرمجة الجنينية ، وبيولوجيا الخلية متعددة القدرات ، والشبكات التنظيمية ، وعدم تجانس الورم ، والخلايا السرطانية المنتشرة. بول روبسون ، دكتوراه ، يوفر منصة جديدة قوية للتحقيق في السرطان. هناك العديد من التطبيقات الممكنة ، ولكن من السهل أن نرى أن التركيز على خلية واحدة في كل مرة يوفر طريقة لتحديد وتوصيف وفهم تأثيرات الاختلافات الخلوية داخل الأورام بشكل أفضل. يمكن لتسلسل الخلية الواحدة تتبع كيفية انتشار الطفرات عبر الأورام وجعل بعضها مقاومًا للعلاج. توفر هذه التقنية أيضًا فرصة للكشف عن الجزيئات التي تتحكم في الاتصال من خلية إلى أخرى بين أنواع الخلايا العديدة الموجودة داخل الورم ، وتحديد أهداف الأدوية المحتملة. ولديه القدرة على الكشف عن أنواع الخلايا النادرة أو التي يصعب دراستها بطريقة أخرى ولكنها مهمة لنمو السرطان والبقاء على قيد الحياة.

ما الذي يجعل الخلايا السرطانية تعيش وتزدهر؟ تطور.

تنمو الخلايا السرطانية وتنقسم بسرعة كبيرة ويجب أن تتحمل قدرًا معينًا من الإجهاد والتلف الذي يصيب حمضها النووي. تعتمد السرطانات سريعة النمو على توازن دقيق بين تلف الحمض النووي وإصلاحه ، لكن التغيرات الجينية تتراكم بمرور الوقت ، والنتيجة تشبه التطور بسرعة الالتواء ، حيث تؤدي الطفرات المعززة للنمو إلى توسع أسرع. هذا يساهم في عدم التجانس الذي نوقش أعلاه. هذا يعني أيضًا أن السرطان الذي تجده اليوم قد يختلف عن الذي تحاول علاجه في الأسابيع والأشهر القادمة. من خلال التسلسل والتحليل الحديث ، أصبح من الممكن الآن تتبع تطور الخلايا السرطانية والبدء في التنبؤ بالتغييرات قبل حدوثها. ومع ذلك ، فإن إصابة هدف متحرك أصعب بكثير من إصابة هدف ثابت ، وحتى مجموعة العلاجات الفعالة للغاية والموجهة بدقة قد لا تنجح إذا نجا عدد كافٍ من الخلايا السرطانية من العلاج الأولي وتطورت أكثر.

بحث في تطور الخلايا السرطانية في JAX

الورم الأرومي الدبقي هو سرطان دماغي شديد الصعوبة في العلاج. للأسف ، يعيش أقل من 10٪ من المرضى بعد خمس سنوات من التشخيص. أستاذ ومدير مشارك في علم الأحياء الحسابي رويل فيرهاك ، دكتوراه.أورام المخ ، التسلسل ، البيولوجيا الحسابية. رويل فيرهاك ، دكتوراه. ، تستخدم أساليب حسابية كثيفة البيانات لتوصيف الورم الأرومي الدبقي بدقة أكبر بكثير وتفاصيل أكبر مما كان ممكنًا في السابق ، بهدف اكتشاف نقاط الضعف فيه وتطوير علاجات فعالة. وقد تضمنت الأعمال الأخيرة صقل إعادة تعريف "النظام البيئي" للورم الأرومي الدبقي من أجل تجارب العلاج المناعي الأكثر فعاليةيكتشف فريق بحثي بقيادة JAX أنماط التعبير الجيني المتميزة عن تلك الموجودة في الخلايا المناعية المحيطة ، ويصف تأثيرات العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. تصنيف الأنواع الفرعية للورم الأرومي الدبقي ، حيث توفر الاختلافات العالمية بين الأنواع أدلة علاجية مهمة. كما أنه يعمل على مستوى الخلية الواحدة لتتبع الاختلافات بمرور الوقت في كل من خلايا الورم الأرومي الدبقي وفي بيئاتها الدقيقة ، والأنسجة والخلايا المحيطة بالخلايا السرطانية مباشرة. إن تعلم كيفية التغيير والتطور تحت الضغط الانتقائي مثل أثناء العلاج أمر حيوي لتحسين أنظمة العلاج. ونظرًا لأن بيئاتها الدقيقة يمكن أن تساعد الخلايا السرطانية على تجنب العلاج ، فإن توسيع نطاق التحليلات إلى ما بعد خلايا الورم الأرومي الدبقي يعد أمرًا تحديد سمات سرطانات الدماغ للحصول على علاجات أكثر استهدافًايركز البروفيسور رويل فيرهاك ، دكتوراه ، على تحليل بيانات جينوم السرطان لتحسين فهمنا لبيولوجيا السرطان. خطوة حيوية إلى الأمام.

التباين البنيوي في الجينات المسببة للسرطان

المتغيرات الهيكلية وحدود تسلسل الجينومتخبرنا متواليات الجينوم بالكثير ، لكن الاختلافات الهيكلية هي أيضًا عوامل رئيسية في الصحة والمرض. تشمل المتغيرات الهيكلية التكرار والحذف والانقلاب وإدخال امتدادات الحمض النووي ، والتغيرات في الجينوم التي لا تغير التسلسل في حد ذاتها ولكن يمكن أن يكون لها عواقب وخيمة. في حين أنه من الصعب اكتشاف معظم المتغيرات الهيكلية وأن التفاصيل المتعلقة بها بدأت للتو في الظهور ، فإن دور متغير هيكلي معين في السرطان معروف منذ فترة طويلة جدًا. اكتشف الباحثون كروموسوم فيلادلفيا الشهير ، الذي أدى إلى ظهور ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) ، في عام 1960. تضيف المتغيرات الهيكلية إلى قائمة التغييرات الجينية التي يمكن أن تقلب التوازن نحو النمو السرطاني من خلال الإفراط في التعبير عن الجينات المضاعفة (المسببة للسرطان) ، نقص التعبير عن الجينات المحذوفة لقمع السرطان والإدخالات / الانتقالات الأخرى التي تؤدي إلى ظهور البروتينات المسرطنة.

البحث في التباين الهيكلي في JAX

على الرغم من أنه قد يكون من السهل نسبيًا العثور على المتغيرات الهيكلية التي تتضمن أجزاء طويلة من الحمض النووي ، مثل كروموسوم فيلادلفيا ، إلا أن العديد منها يستعصي على طرق التسلسل والتحليل القياسية. JAX Genomic Medicine المدير العلمي والأستاذ تشارلز لي ، دكتوراه ، FACMGدراسة التباين الجينومي الهيكلي في بيولوجيا الإنسان وتطوره وأمراضه تشارلز لي ، دكتوراه. ، ساعد في الريادة في البحث الهيكلي المتنوع واكتشف أن مثل هذه المتغيرات شائعة في الأشخاص الأصحاء. في الواقع ، ساهم لي بشكل كبير في إعداد فهرس شامل للمتغيرات الهيكلية في آلاف الجينوم البشري. يمتد عمل Lee & rsquos إلى تحسين فهم أدوار المتغيرات الهيكلية في السرطان أيضًا. في سرطان المعدة ، الذي يعاني حاليًا من سوء التشخيص ، أظهر أن نسبة كبيرة من أورام المرضى بها نسخ إضافية من الجين ، BCL2L1 ، يمنع الخلايا من التدمير الذاتي. وهكذا ، حتى في الظروف التي تبدأ عادةً في عملية التدمير الذاتي ، ستستمر الخلية في النمو والانقسام وتكون عرضة جدًا للتحول إلى خلايا سرطانية. وجد لي أيضًا أن عقارًا يثبط BCL2L1 وظائف في الخلايا السرطانية. سمح بإعادة تنشيط عملية التدمير الذاتي ، مما أدى إلى موت الخلايا ، مما يجعلها هدفًا علاجيًا جديدًا واعدًا لسرطان المعدة.

يمكن أن تختبئ الخلايا السرطانية على مرأى من الجميع

من المعروف أن الخلايا السرطانية ، على الرغم من اختلافها في نواح كثيرة عن الخلايا الأخرى في الجسم ، تتهرب من نظام المناعة لدينا أو تثبط العناصر الرئيسية للاستجابة المناعية المعتادة. في بعض الحالات العدوانية السامة للخلايا (القاتلة) الخلايا التائية و [مدش] الخلايا المناعية التي تحدد وتقتل مسببات الأمراض الغازية و [مدش] تتسلل في الواقع إلى الأورام. ومع ذلك ، لسبب ما ، سرعان ما أوقفوا هجومهم من خلال مزيج من الإشارات من خلية إلى خلية وتدفق الخلايا المنظمة T ، وهي نوع مختلف من الخلايا المناعية التي تثبط الاستجابة المناعية. وجدت أبحاث أخرى أن مركبًا كيميائيًا يضاف أحيانًا إلى الحمض النووي للخلايا السرطانية ويثبط نشاط جينات معينة ، مما يجعل الخلايا أقل عرضة لاستهداف الجهاز المناعي. من خلال التحكم في نشاط هذه الجينات ، يكون السرطان قادرًا على الاختباء في مرمى البصر داخل الجسم وتجنب الاستجابة المناعية.

أبحاث العلاج المناعي للسرطان في JAX

يعد العلاج المناعي للسرطان ، باستخدام جهاز المناعة الخاص بالجسم و rsquos لاستهداف الخلايا السرطانية وتدميرها ، أحد أكثر المجالات إثارة في مجال البحوث الطبية الحيوية. والإثارة جديرة بالاهتمام ، وقد تحققت نجاحات باهرة في المرضى من البشر. ولكن لا تزال هناك تحديات و [مدش] العديد من المرضى لا يستجيبون للعلاجات لأسباب غير مفهومة تمامًا ، وكانت هناك بعض المشكلات المتعلقة بالسمية بعد استجابة مناعية قوية جدًا. أستاذ JAX كارولينا بالوكا ، (دكتور في الطب) ، دكتوراه.يُجري بحثًا لفهم كيفية عمل اللقاحات وللتحديد الدقيق للآليات المناعية التي يقوم عليها التطعيم ، مع التركيز على العلاجات المناعية للسرطان. كارولينا بالوكا ، (دكتور في الطب) ، دكتوراه. ، تعمل على فهم التفاعل المعقد بين جهاز المناعة البشري والسرطان بشكل أفضل. للقيام بذلك ، تقوم بتطوير نظام فأر خاص يوفر نموذجًا تجريبيًا باستخدام كل من أنسجة الورم البشرية وخلايا المناعة البشرية. كما أنها تدرس كيفية زيادة الاستجابة لفئة من الأدوية ومثبطات نقاط التفتيش و [مدش] التي تمنع تثبيط الخلايا المناعية وتعزز تدمير الخلايا السرطانية. تتمثل إحدى الطرق في تعزيز توسع أو تنشيط الخلايا التائية القاتلة من خلال لقاحات السرطان. إنه توازن دقيق ، حيث يمكن أن يؤدي الإفراط في التحفيز إلى الآثار الجانبية السامة المذكورة سابقًا ، ولكن المعالجة الدقيقة يمكن أن تؤدي إلى استجابة فعالة للغاية في تدمير السرطان.

لا يزال السرطان مرضًا يصعب علاجه ، لكن العلاجات الناشئة تزداد فعالية. مع اقترابنا من عقد جديد ، من المثير للاهتمام التكهن بما سنكون قادرين على فعله عندما ننتقل إلى عشرينيات القرن الحالي. ما هي العلاجات المتاحة التي تبدو بعيدة المنال اليوم؟ في حين أن العلاج المباشر سيظل بعيد المنال على الأرجح ، فقد نكون على وشك اتخاذ خطوة مهمة أو حتى نقفز إلى الأمام في قدرتنا على علاج السرطان بالرغم من ذلك. لن يختفي تعقيد السرطان و rsquos ، لكن قدرتنا على فهم الخلايا السرطانية و [مدش] والتلاعب بها وكذلك قمعها وقتلها و [مدش] ستستمر في التسارع.


هل يمكن أن يكون السرطان في حد ذاته عملية تطورية؟ - مادة الاحياء

علم الأحياء والطب

علاج الجراثيم

مثلما يمكن أن يصاب البشر والحيوانات بالفيروسات ، كذلك يمكن أن تصاب البكتيريا. Bacteriophages ، وتسمى أيضًا & quotphages & quot ، هي مجموعة من الفيروسات التي تصيب البكتيريا وتقتلها. تم اكتشافهم بالاشتراك مع فريدريك تورت و F & eacutelix d'Herelle بين عامي 1915 و 1917. على الرغم من أنهم ظلوا جزءًا من الممارسة الطبية في جمهورية جورجيا السوفيتية السابقة ، إلا أن البحث عنها تم التخلي عنه إلى حد كبير في الغرب. كان هذا بسبب النجاح الباهر للمضادات الحيوية.

بعد إدخالها السائد في عام 1945 ، أثبتت المضادات الحيوية أنها أحد الأركان الأساسية للطب الحديث. وقد جاءت معهم تحسينات هائلة في الجراحة وعلاج الالتهابات. أصبحت الحالات التي كانت في يوم من الأيام مهددة للحياة قابلة للشفاء بشكل روتيني ، في حين أصبحت الإجراءات الطبية الجديدة تمامًا ممكنة. ارتفع متوسط ​​العمر المتوقع العالمي من 45 عامًا في عام 1945 إلى 67 عامًا بحلول عام 2000.

على الرغم من الأمل في أن تكون نهاية نهائية للعدوى والبكتيريا ، إلا أن المضادات الحيوية لم يكن مصيرها أبدًا أن تدوم. من خلال عملية التطور التدريجي ، طورت البكتيريا على مر السنين مقاومة للعلاجات ، مما استلزم الإنشاء المستمر لتركيبات جديدة. أثناء دفع الخطر مؤقتًا دائمًا ، أدى كل جيل متتالي من المضادات الحيوية إلى تكوين مجموعة من البكتيريا أكثر مقاومة وقوة. إن سوء استخدام المضادات الحيوية ، وعدم وصفها بشكل صحيح أو استخدامها بشكل متكرر ولفترة طويلة ، زاد من سوء المشكلة.

منذ أواخر القرن العشرين وما بعده ، تسارع هذا الاتجاه بشكل كبير. على سبيل المثال ، شهدت MRSA حدوث مقاومة بنسبة 50 ٪ بحلول عام 2000. وبدأت الجينات في الظهور في الحمض النووي للبكتيريا المختلفة التي كانت محصنة تمامًا حتى من أحدث المضادات الحيوية. *

استمرت هذه الاتجاهات حتى يومنا هذا. مع نفاد إمدادات المضادات الحيوية الفعالة ، يبدو أن كارثة عالمية للصحة العامة تلوح في الأفق. إلى جانب ذلك ، أدى ضعف الاستثمار المالي في أبحاث المضادات الحيوية إلى تفاقم الوضع. تفقد شركات الأدوية الكبرى اهتمامها بسوق المضادات الحيوية ، لأن هذه الأدوية ليست مربحة مثل تلك المستخدمة في علاج الحالات المزمنة (طويلة الأجل) وقضايا نمط الحياة. بدأ خط أنابيب المضادات الحيوية الجديدة في الجفاف.

على الرغم من أن الوضع يقترب من مستوى الأزمة ، إلا أنه يتم تحقيق اختراقات جديدة في مجال علم الأحياء. أكثر الأمور الواعدة هو تطوير العلاج بالعاثيات. يمكن للفيروسات التي تصيب البكتيريا وتقتلها - مع أنها لا تشكل أي خطر على الحيوانات أو البشر - أن تصبح بديلاً فعالاً للمضادات الحيوية. **

بسبب وفرتها الشديدة (10 ملايين في مليلتر من مياه البحر) ، فإن الهندسة الوراثية ليست مطلوبة أيضًا. يمكن إجراء العلاج بمزيج من العاثيات المناسبة ، على شكل أقراص أو سائل. تحمل العاثيات مادة وراثية محاطة بقفيصة بروتين خارجية. عند تحديد مكان البكتيريا والهبوط عليها ، يتم حقن هذا الحمض النووي مثل لدغة البعوض ، حيث يبدأ بعد ذلك في التكاثر. وسرعان ما تعج البكتيريا بالعاقمات الجديدة التي تنفجر وتدمر البكتيريا من الداخل.

في الوقت الحاضر ، تركز معظم الأبحاث في علاج العاثيات على علاج الحيوانات للزراعة ، لكن النجاح في هذا المجال يمكن أن يشجع السياسات واللوائح الجديدة التي تسمح باستخدامه على نطاق واسع في صحة الإنسان. من المأمول أن تنجح هذه الطريقة في استبدال المضادات الحيوية في كثير من الحالات ، مما يتيح مواصلة مجموعة متنوعة من الإجراءات الطبية كما كان من قبل.

بعد ذلك بقليل في المستقبل ، قد يحل ظهور الروبوتات النانوية الطبية - وهي آلات مجهرية مبرمجة للسفر داخل الجسم - محل العلاج بالعاثيات نفسها. عندئذٍ ستكون نهاية حقيقية للعدوى البكتيرية في الأفق.

يعمل العلماء على تطوير طابعات ثلاثية الأبعاد & مثل الطابعات & quot ، وهي تقنية متطورة تسمح بإنشاء أنسجة بشرية اصطناعية عند الطلب. في المستقبل ، يمكن استخدام هذه الآلات لطباعة أعضاء بديلة بالكامل ، فضلاً عن كونها متاحة لعمليات التجميل. *

متى يتم الشفاء من السرطان؟

هناك أكثر من 200 نوع من السرطان. في عام 2007 ، تسببت في حوالي 13 ٪ من جميع الوفيات البشرية في جميع أنحاء العالم (7.9 مليون). يوجد أدناه رسم بياني يوضح 15 من أكثر أنواع السرطانات شيوعًا في الولايات المتحدة الأمريكية ، ومعدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات ، والاتجاهات الحالية استقراءًا في المستقبل. This ignores possible major events or breakthroughs that could radically alter these trends, such as a technological singularity, or global disaster. It is simply intended to provide a current overview of progress and a visual representation that combines all of the major cancer types in one single, long-term graph.

As can be seen, there is considerable variation in survival rates. However, the next few decades are likely to see cures emerging for a number of cancers, with potentially every cancer eradicated by 2200 AD. With information technology becoming an ever larger part of medicine, researchers are gaining the ability to literally rewrite the software of biology. More targeted therapies, DNA sequencing, nano-medicine, robotic surgery and various other techniques may lead to a Moore's Law-style effect with exponential improvements in survival rates.

Some of these individual cancer types are covered in more detail on our timeline. This graph is based on the latest data from the National Cancer Institute, with 2008 being the most recent year available for five-year survival rates. Click on the graph to view a larger version.

Recent advances in stem cell research could provide a method of regenerating sensory cells within the inner ear. Humans are born with 30,000 cochlear and vestibular hair cells per ear. Unlike many animal species, they are unable to regenerate these if they are damaged. However, experiments with mice have shown that stem cells - along with reprogrammed fibroblasts - can be induced into creating replacement hair cells. If this process could be replicated in people, it could one day fully restore hearing. Scientists believe this could be achieved in a decade or so.*

Using the patient's own skin as a source of stem cells would mean that the replacements are a perfect genetic match for their body, avoiding issues of immune rejection. This form of therapy could also enable a variety of other ailments to be treated, such as balance disorders and tinnitus.


© Anita Potter | Dreamstime.com

Within the next few decades, it may be possible for humans to regrow lost limbs. Scientists recently discovered a gene known as P21. This blocks cell cycle progression in the event of DNA damage, preventing cells from dividing and potentially becoming cancerous. By temporarily switching off this gene, adult mammalian cells can be induced to behave like regenerative embryonic stem cells.

If surgical treatments are developed, these would be applied transiently during the healing process and only locally at the wound site, minimising any side effects. Further into the future, spinal cords and even damaged brains may be capable of being regenerated.*


Credit: Spauln

Macular degeneration

Macular degeneration is the leading cause of blindness in people aged 65 and older. In 2010, following clinical trials, it became possible to treat this condition using a miniature telescope implanted in the eye. Consisting of two lenses within a small glass tube, this works like a telephoto zoom lens. It combines with the cornea to project a magnified image of whatever the wearer is looking at over a large part of the retina. Only the central portion of the sufferer's vision is damaged by the disease, so magnifying the image on the eye allows the retinal cells في الخارج the macula to detect light, refocus it, and redirect the information to the brain.*



Credit: VisionCare

Magnetic resonance imaging (MRI)

Magnetic resonance imaging (MRI) is a medical imaging technique, most commonly used in radiology to visualise detailed internal structure and limited function of the body.

Present-day MRI scanners are so bulky that they fill entire rooms.* Scans typically require 30 minutes to create. They are also highly expensive: upwards of a million dollars for a state-of-the-art model, with each individual scan costing hundreds of dollars.

By the 2050s, experts believe that portable, handheld MRI scanners will be available.* This new generation of machines will have supersensitive atomic magnetometers - able to detect the tiniest magnetic fields - replacing the huge doughnut-shaped magnets that are currently used. Hi-res, 3D imaging of internal structures and brain activity would be possible in real-time video, using devices no bigger than a camera.

This will be accompanied by a hundredfold decrease in cost.* Healthcare programs in developing countries will benefit particularly from this.


© Katie Nesling | Dreamstime.com

Malaria is a mosquito-borne infectious disease of humans, caused by eukaryotic protists of the genus المتصورة. It is widespread in tropical and subtropical regions, including much of Sub-Saharan Africa, Asia and the Americas. This disease results from the multiplication of malaria parasites within red blood cells, causing symptoms that typically include fever and headache - in severe cases progressing to coma, and death. Malaria is responsible for over 2.2% of all deaths worldwide. Each year, there are more than 225 million cases, killing 781,000 people.

A widely-available vaccine that offers long-term, high levels of protection has yet to be developed. However, recent advances in gene research may offer new hope from a different angle. In 2010, scientists in the USA successfully engineered the first malaria-resistant mosquito. By introducing a gene that modified the insect's gut, the malaria parasites were prevented from developing. This gene also reduced the insects' lifespan.*

A further advance was made in 2011, when a gene modified against malaria was successfully spread throughout a whole population of mosquitoes. This was achieved in just a small number of generations. Inserting the gene produced an enzyme which split the mosquito DNA in two. The cell's repair machinery then used this gene as a "template" when repairing the cut. As a result, the gene was preserved and copied, with all sperm produced by a male mosquito subsequently carrying copies of it. In other words, all its offspring would have the gene.*

In the future, it is conceivable that widespread deployment of such a technology could result in the disease being largely eradicated from the world. Exactly how long this would take is unclear. There would also be concerns arising from the use of genetically modified organisms. In the coming years, however, once the risks have been assessed and the moral zeitgeist has moved forward, it seems highly likely that malaria will be consigned to the history books.

As well as genetic modification and research into a vaccine, "mosquito lasers" are being developed. These could be utilised in hospitals and other health-sensitive buildings, zapping the insects before they even land on people.*


Credit: Centers for Disease Control and Prevention, United States Department of Health and Human Services

Microscopic robots - measuring just a few nanometres across - are expected to be developed in the mid-2020s.* These tiny machines will be available for a variety of medical uses. Their size will enable them to reach places in the human body that were simply inaccessible before or too delicate for conventional instruments to operate on.

In the coming years, the most important breakthroughs will be in the treatment of cancer. Using nanobots, it will be possible to detect tumours earlier than ever before and to target them with far more precision. In the 2030s, 90% of cancers may be cured as a result of this. Even patients who would previously have been classed as terminally ill could routinely be saved. Monitoring of heart conditions, neurological disorders and many other illnesses would also improve dramatically. Combined with enormous strides in stem cell research, this would create a new generation of medical treatments reaching a whole new level of sophistication and efficiency.

The nanobots themselves will be built on a molecule-by-molecule basis, via positionally-controlled diamond mechanosynthesis and diamondoid nanofactories. Each robot will propel itself using tiny motors and will come equipped with microscopic sensing, guidance and communication devices.

As of 2011, it is already possible to grow individual tissues, tendons and cartilages from stem cells. By 2020, scientists expect to have fully characterised how every part of the heart works - enabling them to grow complete replacements for use in transplants.*

The need for external donors will be eliminated, and since the organ will be genetically matched to the patient, there will be no chance of rejection. Natural, living tissue is also far more flexible, sophisticated and efficient than artificially built components - so this new treatment will offer radical hope to millions of people affected by cardiovascular disease. Around 15m people currently die each year from heart-related conditions.

The economic benefits could be huge. A significant percentage of healthcare costs are attributable to organ failure, the recurring treatments for chronic diseases and their subsequent complications. This new regenerative medicine will effectively provide a cure, rather than ongoing treatment. Direct healthcare costs of organ replacement and associated care are currently over $350 billion globally (about 8 percent of global healthcare spending).

Other organs may be developed in the 2020s: lungs, livers, kidneys, spleens, stomachs and sexual organs could all be made available by the end of the decade. Internal organ failure will gradually become a thing of the past.

Combined with new vitrification techniques* (allowing organ banking without damage from ice crystal formation), this will be a major step towards longevity extension.


© Sebastian Kaulitzki | Dreamstime.com

In the near future, doctors will no longer have to use a needle and thread to seal wounds. Pen-shaped devices are being developed that can do the job using lasers, in combination with a blood protein called albumin. Heated at just the right temperature, this forms a natural "glue" after the skin has cooled down. Using this method allows a wound to be stronger, water-tight, and less likely to scar than traditional stitches.*

Tooth regeneration

Having been demonstrated in mice, bioengineered tooth regeneration may soon be available for humans. Using a combination of stem cells, scaffold material and signaling molecules, a fully functional and living tooth could be regrown in around two months - complete with roots, inner pulp and outer enamel.

Until now, dental implant therapies have required pre-existing high quality bone structures for supporting the artificial implants. Full reconstruction of natural, healthy teeth in patients without adequate bone support will therefore be possible. Fillings and dentures will become obsolete as a result, improving the health and well-being of many millions of people.*


© Lunamarina | Dreamstime.com


الملخص

The outcomes for the majority of patients with myeloma have improved over recent decades, driven by treatment advances. However, there is a subset of patients considered to have high-risk disease who have not benefited. Understanding how high-risk disease evolves from more therapeutically tractable stages is crucial if we are to improve outcomes. This can be accomplished by identifying the genetic mechanisms and mutations driving the transition of a normal plasma cell to one with the features of the following disease stages: monoclonal gammopathy of undetermined significance, smouldering myeloma, myeloma and plasma cell leukaemia. Although myeloma initiating events are clonal, subsequent driver lesions often occur in a subclone of cells, facilitating progression by Darwinian selection processes. Understanding the co-evolution of the clones within their microenvironment will be crucial for therapeutically manipulating the process. The end stage of progression is the generation of a state associated with treatment resistance, increased proliferation, evasion of apoptosis and an ability to grow independently of the bone marrow microenvironment. In this Review, we discuss these end-stage high-risk disease states and how new information is improving our understanding of their evolutionary trajectories, how they may be diagnosed and the biological behaviour that must be addressed if they are to be treated effectively.


New Technology Makes Cancer Tumors Eliminate Themselves

A piece of the tumor was made completely transparent and scanned in 3D with a special microscope. The components labeled with fluorescent colors were rendered in a rotatable 3D representation on the computer (red: blood vessels, turquoise: tumor cells, yellow: therapeutic antibody). Credit: Plückthun Lab

A new technology developed by University of Zurich researchers enables the body to produce therapeutic agents on demand at the exact location where they are needed. The innovation could reduce the side effects of cancer therapy and may hold the solution to better delivery of Covid-related therapies directly to the lungs.

Scientists at the University of Zurich have modified a common respiratory virus, called adenovirus, to act like a Trojan horse to deliver genes for cancer therapeutics directly into tumor cells. Unlike chemotherapy or radiotherapy, this approach does no harm to normal healthy cells. Once inside tumor cells, the delivered genes serve as a blueprint for therapeutic antibodies, cytokines and other signaling substances, which are produced by the cancer cells themselves and act to eliminate tumors from the inside out.

Sneaking adenoviruses past the immune system undetected

“We trick the tumor into eliminating itself through the production of anti-cancer agents by its own cells,” says postdoctoral fellow Sheena Smith, who led the development of the delivery approach. Research group leader Andreas Plueckthun explains: “The therapeutic agents, such as therapeutic antibodies or signaling substances, mostly stay at the place in the body where they’re needed instead of spreading throughout the bloodstream where they can damage healthy organs and tissues.”

The UZH researchers call their technology SHREAD: for SHielded, REtargetted ADenovirus. It builds on key technologies previously engineered by the Plueckthun team, including to direct adenoviruses to specified parts of the body to hide them from the immune system.

High amount of drugs in the tumor, low concentration in other tissues

With the SHREAD system, the scientists made the tumor itself produce a clinically approved breast cancer antibody, called trastuzumab, in the mammary of a mouse. They found that, after a few days, SHREAD produced more of the antibody in the tumor than when the drug was injected directly. Moreover, the concentration in the bloodstream and in other tissues where side effects could occur were significantly lower with SHREAD. The scientists used a very sophisticated, high-resolution 3D imaging method and tissues rendered totally transparent to show how the therapeutic antibody, produced in the body, creates pores in blood vessels of the tumor and destroys tumor cells, and thus treats it from the inside.

Use to combat Covid-19 being investigated

Plueckthun, Smith and colleagues emphasize that SHREAD is applicable not only for the fight against breast cancer. As healthy tissues no longer come into contact with significant levels of the therapeutic agent, it is also applicable for delivery of a wide range of so-called biologics – powerful protein-based drugs that would otherwise be too toxic.

In fact, members of the Plueckthun group are currently applying their technology in a project aimed as a therapy for Covid-19. Adenoviral vectors are already being used in several of the COVID vaccines, including the Johnson & Johnson, AstraZeneca, China’s CanSino Biologics and Russia’s Sputnik V vaccines – but without the innovative SHREAD technology. “By delivering the SHREAD treatment to patients via an inhaled aerosol, our approach could allow targeted production of Covid antibody therapies in lung cells, where they are needed most,” Smith explains. “This would reduce costs, increase accessibility of Covid therapies and also improve vaccine delivery with the inhalation approach.”

Reference: “The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody” by Sheena N. Smith, Rajib Schubert, Branko Simic, Dominik Brücher, Markus Schmid, Niels Kirk, Patrick C. Freitag, Viviana Gradinaru and Andreas Plückthun, 17 May 2021, وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.
DOI: 10.1073/pnas.2017925118

Funding: Swiss National Science Foundation, NIH/National Cancer Institute


الملخص

Why a postfertile stage has evolved in females of some species has puzzled evolutionary biologists for over 50 years. We propose that existing adaptive explanations have underestimated in their formulation an important parameter operating both at the specific and the individual levels: the balance between cancer risks and cancer defenses. During their life, most multicellular organisms naturally accumulate oncogenic processes in their body. In parallel, reproduction, notably the pregnancy process in mammals, exacerbates the progression of existing tumors in females. When, for various ecological or evolutionary reasons, anticancer defenses are too weak, given cancer risk, older females could not pursue their reproduction without triggering fatal metastatic cancers, nor even maintain a normal reproductive physiology if the latter also promotes the growth of existing oncogenic processes, e.g., hormone-dependent malignancies. At least until stronger anticancer defenses are selected for in these species, females could achieve higher inclusive fitness by ceasing their reproduction and/or going through menopause (assuming that these traits are easier to select than anticancer defenses), thereby limiting the risk of premature death due to metastatic cancers. Because relatively few species experience such an evolutionary mismatch between anticancer defenses and cancer risks, the evolution of prolonged life after reproduction could also be a rare, potentially transient, anticancer adaptation in the animal kingdom.

الاقتباس: Thomas F, Giraudeau M, Renaud F, Ujvari B, Roche B, Pujol P, et al. (2019) Can postfertile life stages evolve as an anticancer mechanism? PLoS Biol 17(12): e3000565. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000565

نشرت: December 5, 2019

حقوق النشر: © 2019 Thomas et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط ذكر المؤلف والمصدر الأصليين.

Funding: FT, MG, FR, BU, BR are supported by an ANR TRANSCAN (ANR‐18‐CE35‐0009), the Rotary Club Les Sables d'Olonne and a CNRS International Associated Laboratory Grant. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

Provenance: Not commissioned not externally peer reviewed

In several animal species, females cease to reproduce before the end of their natural life span [1]. This occurrence of postfertile life span (Fig 1) has been intensively discussed in mammals, and so far, analyses of demographic data have revealed that females experience a postfertile life stage (in which they outlive their last reproductive events by decades) in humans and in 3 species of toothed whales [2,3]. In these species, postfertile life spans also include menopause, which is an irreversible loss of the physiological capacity to produce offspring due to the permanent cessation of ovulation [4]. Conversely, in other long-lived social mammals (e.g., elephants, blue whales), reproductive life span has extended commensurate with life span [5]. Despite extensive research over the last half-century, the reasons behind the evolution of prolonged postfertile life span and its distribution in the animal kingdom remain at the heart of a continuing debate [6].

(A) A woman’s hypothetical life span. Postfertile viability is defined as the length of time between ALB, which typically occurs between 39 and 41 years (reviewed in [69]) and AD. By contrast, postreproductive viability is defined as the length of time between AM and AD. (B) Reproductive senescence. Reproductive senescence corresponds to fertility decline over age, which culminates in the cessation of fertility (ALB). (C) Postreproductive representation. The extent to which a species displays a postreproductive life stage is informed by the ratio of postfertile adult years lived relative to the total adult years lived. For the sake of simplicity, the age at the onset of actuarial senescence was set at the age at first reproduction [7]. AD, age at death ALB, age at last birth AM, age at menopause.

Among the most prominent (but still debated) hypotheses that have been put forward to explain this phenomenon (see [7–14]), the “mother hypothesis” suggests that a postfertile life span has evolved because it protects females from increasing age-related maternal mortality risks, which indirectly protects her existing dependent offspring from a likely death if the mother perishes [15]. Another (and probably the most popular explanation for reproductive cessation) is the “grandmother hypothesis.” It posits that a long postfertile life span in females improves the likelihood that their grandchildren (who carry a quarter of their genes on average) reach the age of sexual maturity. Thus, by helping their relatives to survive and reproduce, perhaps through the transmission of cultural knowledge [16], postreproductive females may increase their inclusive fitness through kin selection [17–19]. Adaptive hypotheses proposed to explain the evolution of postfertile life span converge toward the idea that reproduction through time progressively compromises the health and survival prospects of females (e.g., [20] [21], see also [22] for a synthesis in women), which ultimately jeopardizes the fate of their offspring and grandoffspring, as observed in Asian elephants, إليفاس مكسيموس [23,24]. Several kinds of pregnancy-related complications and health problems have indeed been identified in aging women (e.g., [25,26]), although it is unclear whether this is a derived condition [19]. Here, we contend that a crucial parameter underpinning the evolution of postreproductive fertile life span has been largely overlooked so far: the balance between cancer risks and cancer defenses.

There are several reasons why we believe that this balance might have influenced the evolution of an extended postfertile life span:

  1. 1. Oncogenic processes are ubiquitous, and their abundances increase with age. Metazoans have been living with cancer since the origins of multicellularity [27] and, in return, have developed various cancer defenses [28]. However, these adaptations often keep oncogenic progressions under control without necessarily eradicating them [29,30]. Not surprisingly, oncogenic manifestations are highly prevalent in host populations, and it is thus a normal phenomenon that all individuals harbor and accumulate precancerous lesions and in situ tumors during their life in a variety of organs (e.g., prostate, lung, thyroid, breast, pancreas) (see [31–37]), even if they do not necessarily lead to metastatic cancers.

Whereas cancer incidence increases with age in Western populations [38] (with, however, a plateau or a decline at very old ages [39]), cancer seems to be a rare occurrence in populations facing conditions more closely resembling those during which postfertile life span might have evolved (i.e., high fertility and high mortality). The few data collected among hunter–gatherer populations suggest that cancer incidence is low, in particular, with respect to breast, endometrial, and ovarian cancers (among the Tsimane [40]) or colon cancers (among the Inuits [41]), cancers known to be associated with a Western lifestyle (higher exposure to reproductive hormones due to lower and delayed fertility, rich diet, etc) [42]. However, women living in traditional populations are likely to face a risk of cancer from infectious diseases, as indeed about 20% of cancers are caused by pathogens [43,44]. Reproductive tract infections represent 47.3% (43.7–51.0) among women living in the rural Gambia [45], and among the Guarani women of Argentina, pap smears show an inflammatory pattern for 96% of patients, with a possible infectious agent found in 58% of cases [46]. In Papua New Guinea, 59% of reproductive-aged women present a sexually transmitted infection [47]. Finally, among Dai women living in rural South China, human papillomavirus infection prevalence is the highest in the older age group (>56 years) [48]. More data in traditional populations are needed to evaluate how cancer risk increases with age and pregnancy in women.

  1. 2. Parity (the number of pregnancies reaching viable gestational stage, including live births and stillbirth) promotes the growth of existing tumors. Data from Western populations show that parity has a dual effect on breast cancer risk [49]. Full-term pregnancies, especially when they occur in early life (<30 years), decrease breast cancer risk in the long term [50–52]. However, in the short term, pregnancy also transiently increases cancer risk, because it boosts the development of oncogene-activated cells into tumors and/or promotes a metastatic cascade [53,54]. The most common malignant proliferations occurring during pregnancy include malignant melanoma, malignant lymphomas, and leukemia, as well as cervix, breast, ovary, colon, and thyroid cancers [55, 56]. The highest risk occurs in the first 5 years after giving birth, and parous women remain at an increased risk of breast cancer for more than 20 years as compared with nulliparous women [57]. Reasons behind this higher risk are multiple, including the local suppression of the adaptive immune system, especially during the first trimester when the mother’s cell-mediated immunity is strategically suppressed to allow for successful implantation [58]. This period is also characterized by relatively high inflammatory status, which is necessary for implantation [54,59]. Hormonal changes, permeability, and vascularization are also involved in the pathophysiology of cancer associated with pregnancy [60,61].
  2. 3. Reproductive cessation and/or menopause could prevent a metastatic cascade. In light of the two aforementioned considerations, we propose that reproductive cessation in females has evolved because after a given age, pregnancy would be associated with a higher probability of premature death due to invasive cancers (Fig 2). This is because boosting the growth of an already large number of existing tumors (see previous) would increase the probability of tipping the balance toward the initiation of metastatic, uncontrollable cancers. In addition to pregnancy itself, the normal physiology of fertile women is also expected to promote the growth of tumors, notably, cancers that are dependent on hormones for growth and/or survival. For instance, fluctuating levels of circulating estrogen and progesterone during the menstrual cycle are known to increase breast cancer susceptibility in women (e.g., estrogen receptor and breast cancer [62,63], see also [64] for a recent review, but see also [65,66]). Menopause (i.e., the cessation of menstrual bleeding following a 12-month period of amenorrhea [67,68]) typically occurs between 45 and 55 years of age in women [69] and may have thus evolved as a “natural hormonal therapy” to stop, or limit, the growth of such kind of malignancies before a fatal threshold is reached (see also [70]).

(أ) In species possessing cancer defenses in alignment with cancer risks, oncogenic lesions only slowly accumulate through time (blue line). Even if reproductive episodes exacerbate the growth of existing tumors (blue circles), they are not sufficient to induce metastatic cancers: reproduction occurs throughout the life span, and the fitness is maximal. (ب) When cancer defenses are too weak, given cancer risks (because of ecological and/or evolutionary mismatches), oncogenic processes rapidly accumulate (red line), and reproductive episodes can prematurely induce metastatic cancers in aging females, with a short life span and a low fitness as a result. Natural selection can (1) favor in these species the evolution of stronger cancer defenses, yielding again to a situation comparable to (أ), here (أ'), but also (2) favor females ceasing their reproduction prematurely to preserve their health (C). In that case, females’ fitness is higher than in (ب) because a post-reproductive stage permits grandparental care, which enhances inclusive fitness. The (ج) scenario can be just a transient situation until additional cancer defenses are selected and bring back the species to the (A/A’) situation.


The Genetics of Cancer

Cancer is a genetic disease—that is, cancer is caused by certain changes to genes that control the way our cells function, especially how they grow and divide.

Genes carry the instructions to make proteins, which do much of the work in our cells. Certain gene changes can cause cells to evade normal growth controls and become cancer. For example, some cancer-causing gene changes increase production of a protein that makes cells grow. Others result in the production of a misshapen, and therefore nonfunctional, form of a protein that normally repairs cellular damage.

Genetic changes that promote cancer can be inherited from our parents if the changes are present in germ cells, which are the reproductive cells of the body (eggs and sperm). Such changes, called germline changes, are found in every cell of the offspring.

Cancer-causing genetic changes can also be acquired during one’s lifetime, as the result of errors that occur as cells divide or from exposure to carcinogenic substances that damage DNA, such as certain chemicals in tobacco smoke, and radiation, such as ultraviolet rays from the sun. Genetic changes that occur after conception are called somatic (or acquired) changes.

There are many different kinds of DNA changes. Some changes affect just one unit of DNA, called a nucleotide. One nucleotide may be replaced by another, or it may be missing entirely. Other changes involve larger stretches of DNA and may include rearrangements, deletions, or duplications of long stretches of DNA.

Sometimes the changes are not in the actual sequence of DNA. For example, the addition or removal of chemical marks, called epigenetic modifications, on DNA can influence whether the gene is “expressed”—that is, whether and how much messenger RNA is produced. (Messenger RNA in turn is translated to produce the proteins encoded by the DNA.)

In general, cancer cells have more genetic changes than normal cells. But each person’s cancer has a unique combination of genetic alterations. Some of these changes may be the result of cancer, rather than the cause. As the cancer continues to grow, additional changes will occur. Even within the same tumor, cancer cells may have different genetic changes.

Hereditary Cancer Syndromes

Inherited genetic mutations play a major role in about 5 to 10 percent of all cancers. Researchers have associated mutations in specific genes with more than 50 hereditary cancer syndromes, which are disorders that may predispose individuals to developing certain cancers.

Genetic tests for hereditary cancer syndromes can tell whether a person from a family that shows signs of such a syndrome has one of these mutations. These tests can also show whether family members without obvious disease have inherited the same mutation as a family member who carries a cancer-associated mutation.

Many experts recommend that genetic testing for cancer risk be considered when someone has a personal or family history that suggests an inherited cancer risk condition, as long as the test results can be adequately interpreted (that is, they can clearly tell whether a specific genetic change is present or absent) and when the results provide information that will help guide a person’s future medical care.

Cancers that are not caused by inherited genetic mutations can sometimes appear to “run in families.” For example, a shared environment or lifestyle, such as tobacco use, can cause similar cancers to develop among family members. However, certain patterns in a family—such as the types of cancer that develop, other non-cancer conditions that are seen, and the ages at which cancer develops—may suggest the presence of a hereditary cancer syndrome.

Even if a cancer-predisposing mutation is present in a family, not everyone who inherits the mutation will necessarily develop cancer.

Here are examples of genes that can play a role in hereditary cancer syndromes.

  • The most commonly mutated gene in all cancers is TP53, which produces a protein that suppresses the growth of tumors. In addition, germline mutations in this gene can cause Li-Fraumeni syndrome, a rare, inherited disorder that leads to a higher risk of developing certain cancers.
  • Inherited mutations in the BRCA1 و BRCA2 genes are associated with hereditary breast and ovarian cancer syndrome, which is a disorder marked by an increased lifetime risk of breast and ovarian cancers in women. Several other cancers have been associated with this syndrome, including pancreatic and prostate cancers, as well as male breast cancer.
  • Another gene that produces a protein that suppreses the growth of tumors is PTEN. Mutations in this gene are associated with Cowden syndrome, an inherited disorder that increases the risk of breast, thyroid, endometrial, and other types of cancer.

For more genes that can play a role in hereditary cancer syndromes, see Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes.

Genetic Tests for Hereditary Cancer Syndromes

Genetic tests for mutations that cause hereditary cancer syndromes are usually requested by a person’s doctor or other health care provider. Genetic counseling can help people consider the risks, benefits, and limitations of genetic testing in their particular situations.

A genetic counselor, doctor, or other health care professional trained in genetics can help an individual or family understand their test results and explain the possible implications of test results for other family members.

People considering genetic testing should understand that their results may become known to other people or organizations that have legitimate, legal access to their medical records, such as their insurance company or employer, if their employer provides the patient’s health insurance as a benefit. Legal protections are in place to prevent genetic discrimination, including the Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008 and the Privacy Rule of the Health Information Portability and Accountability Act of 1996.

The page on Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes has more information on what tests are available and who may want to consider them.

Identifying Genetic Changes in Cancer

Lab tests called DNA sequencing tests can “read” DNA. By comparing the sequence of DNA in cancer cells with that in normal cells, such as blood or saliva, scientists can identify genetic changes in cancer cells that may be driving the growth of an individual’s cancer. This information may help doctors sort out which therapies might work best against a particular tumor. For more information, see Biomarker Testing for Cancer Treatment.

Tumor DNA sequencing can also reveal the presence of inherited mutations. Indeed, in some cases, the genetic testing of tumors has shown that a patient’s cancer could be associated with a hereditary cancer syndrome that the family was not aware of.

As with testing for specific mutations in hereditary cancer syndromes, clinical DNA sequencing has implications that patients need to consider. For example, they may learn incidentally about the presence of inherited mutations that may cause other diseases, in them or in their family members.