معلومة

لماذا لدينا خلايا ثنائية القطب داخل وخارج الخلايا؟


لدي سؤال يتعلق بالسبب وراء الخلايا ثنائية القطب.

لذلك ، من خلال فهمي ، لدينا خلايا ثنائية القطب وخارجها ومن المخططات العديدة التي رأيتها ، أجد أن معظمها يظهر مخروطًا واحدًا مرتبطًا بخلية ثنائية القطبية وخارجها.

ال تشغيل تتفاعل الخلية ثنائية القطب بطريقة مثبطة للجلوتامات ، وبالتالي إذا اصطدم الضوء بمستقبل ضوئي مرتبط بهذه الخلية ثنائية القطب ، يتم إطلاق كمية أقل من الجلوتامات وبالتالي تصبح الخلية ثنائية القطب خالية من الاستقطاب.

ال إيقاف الخلية ثنائية القطب هي عكس ذلك لأنها تجد الغلوتامات مثيرًا للإثارة وبالتالي ستصبح خالية من الاستقطاب في الظلام.

سؤالي هو ، في ضوء ذلك ، إذا ظهر ضوء على مخروط واحد ، فسيصبح شديد الاستقطاب وبالتالي سيطلق غلوتامات أقل. إذا كان للخلايا ثنائية القطب المرتبطة بهذا المخروط تأثيرات معاكسة كما هو الحال في إحداها ستصبح مستقطبة وسيصبح المرء شديد الاستقطاب ، فما سبب حدوث ذلك؟ إيقاف خلية ثنائية القطب ، لماذا نحتاج تلك الخلية إذا أصبحت فقط خالية من الاستقطاب ولم ينتج عنها أي شيء؟

السؤال الثاني هو ، هل تتصل الخلايا ثنائية القطب بالخلايا العقدية المقابلة على سبيل المثال ، في الخلية ثنائية القطب تتصل فقط بالخلية العقدية الموجودة في المركز؟ إذا كان الأمر كذلك فلماذا هذا؟

أخيرًا ، لدينا أيضًا مخاريط مفردة تتصل بخلايا ثنائية القطب مفردة. هل هذه الخلايا تشغيل أو إيقاف أفترض أنها خلايا ثنائية القطب تشغيل لأنهم لو كانوا كذلك إيقاف لن نكون قادرين على الشعور بأي شيء لأن الخلية ستكون مفرطة الاستقطاب وبالتالي لن تتسبب في وصول الخلية العقدية إلى جهد فعل. هل هذا التفكير صحيح؟


خلية العقدة

الخلايا العقدية هي الخلايا المنتجة الرئيسية لشبكية العين. تتجمع محاورها عند القرص البصري ، حيث تصبح النخاع وتشكل العصب البصري. عندما يتم نقل رسالتهم عبر مسافة كبيرة ، يتم ترميزها كقطارات من المسامير (تُعرف أيضًا باسم "إمكانات الفعل" أو "النبضات العصبية").

تتفرع تشعبات الخلايا العقدية في طبقة الضفيرة الداخلية. كثير من الأشجار داخل سوبلامينا واحدة ، اعتمادًا على ما إذا كانت الخلية في المركز أو خارج المركز. العديد من الخلايا ON-OFF ، والتي تمد التشعبات من خلال كلا المستويين من طبقة الضفيرة الداخلية. تحتوي بعض هذه التشعبات على تشعبات منتشرة ، بينما يحتوي بعضها على مجموعات مميزة من التشعبات التي تتشعب في سوبلامينا متميزة (انظر شكل 1 ).

في الأسماك ، تتلقى معظم الخلايا العقدية مدخلات من كل من الخلايا ثنائية القطب وخلايا amacrine. هناك أيضا نقاط الاشتباك العصبي وفجوات التقاطعات بين الخلايا العقدية. تمت مناقشة أنواع الاستجابة المختلفة واستجابات الخلايا العقدية لاحقًا.


المفهوم في العمل

شاهد هذا الفيديو لعالم الأحياء مارك كيرشنر وهو يناقش ظاهرة "التقليب" لتطور الفقاريات.

يتكون الجهاز العصبي من الخلايا العصبية، والخلايا المتخصصة التي يمكنها استقبال ونقل الإشارات الكيميائية أو الكهربائية ، و الدبقية، الخلايا التي توفر وظائف دعم للخلايا العصبية من خلال لعب دور معالجة المعلومات المكمّل للخلايا العصبية. يمكن مقارنة الخلية العصبية بسلك كهربائي - فهي تنقل إشارة من مكان إلى آخر. يمكن مقارنة Glia بالعاملين في شركة الكهرباء الذين يتأكدون من أن الأسلاك تذهب إلى الأماكن الصحيحة ، وتحافظ على الأسلاك ، وتزيل الأسلاك المكسورة. على الرغم من مقارنة الخلايا الدبقية بالعاملين ، تشير الدلائل الحديثة إلى أنها تغتصب أيضًا بعض وظائف الإشارات للخلايا العصبية.

هناك تنوع كبير في أنواع الخلايا العصبية والدبقية الموجودة في أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي. هناك أربعة أنواع رئيسية من الخلايا العصبية ، وهي تشترك في العديد من المكونات الخلوية المهمة.


لماذا تستجيب مستقبلاتنا الضوئية للضوء بإيقافها؟

مقارنة المستقبلات الضوئية. الائتمان: webvision.med.utah.edu

(Medical Xpress) - أحد الألغاز العصبية الحيوية الدائمة هو السبب في قيام العصي والمخاريط الفقارية بإيقاف إطلاق جهاز الإرسال استجابةً لمنبه ضوئي. إذا كان هذا السؤال واسعًا جدًا ، ففكر في صقل طفيف: لماذا نستخدم نوعين من أجهزة الكشف عن فرط الاستقطاب في شبكية العين بينما تستخدم اللافقاريات مثل الذباب مستقبلًا ضوئيًا واحدًا لإزالة الاستقطاب بدلاً من ذلك؟ قد يكون هذا شيئًا يمكننا الإجابة عليه ، إذا كان فهمنا للنقل الضوئي اللافقاري كاملاً تمامًا مثل فهمنا. لحسن الحظ ، تم توفير نظرية تربط بعض التفاصيل الغائبة بشكل ملائم في مقالة مراجعة حديثة في الرأي الحالي في علم الأعصاب.

تستخدم ذبابة الفاكهة مشكلة معيارية من نوع rhabdomeric r-opsin اللافقارية مع مستقبلات ضوئية مجزأة على غرار microvillar. وراء الكواليس ، يتم تشغيل سلسلة فوسفوينوسيتيد نموذجية في هذه المستقبلات الضوئية حيث يتحلل الفوسفوليباز C (PLC) (PIP2) إلى دياسيل جلسرين (DAG) و إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (InsP3). الحلقة المفقودة المطلوبة ، ما هو المسار الكيميائي الذي يقوم بدوره بتشغيل قنوات الكالسيوم TRP (إمكانات المستقبل العابر) وقنوات الكالسيوم TRPL؟

ما يعتقده المؤلفان روجر هاردي وميكو جوسولا أنه يحدث بالفعل هنا ، هو أنه لا يوجد مسار كيميائي بسيط يشرح جميع البيانات التجريبية الموجودة. بدلاً من ذلك ، تشير تجاربهم الخاصة إلى أن أ المكني الضوئي يوجد المسار حيث يتوسط PLC تقلصات خلايا المستقبلات الضوئية والنشاط اللاحق للقنوات الحساسة للميكانيكا. في العمل السابق ، استخدموا وغيرهم مجهر AFM لقياس المسار الزمني وحساسية الحركات السريعة داخل الميكروفيلي لمختلف التلاعبات. ووجدوا أن زمن انتقال الاستجابة الميكانيكية كان أقصر من الاستجابة الكهربائية المصاحبة وكان متزامنًا مع التحلل المائي PIP2.

نظرًا لأن PIP2 عبارة عن فوسفوليبيد غشاء متكامل وفير ، فإن الانقسام بواسطة PLC (والهجرة اللاحقة لمجموعات الرأس InsP3 الضخمة والمشحونة جيدًا) من شأنه أن يخلق شقوقًا في الغشاء. بالإضافة إلى التأثير على سمكها ومساحتها وحجمها وضغطها الجانبي ، من المتوقع أيضًا أن يؤدي التوزيع غير المتماثل فيما يتعلق بالمنشورات الداخلية والخارجية إلى إحداث تغييرات في الانحناء. أظهرت التجارب أيضًا ، مع ذلك ، أن PIP2 وحدها ليست القصة الكاملة.

لأخذ خطوة إلى الوراء للحظة ، هناك سؤال بيولوجي عصبي قديم آخر يمكن أن يلقي تفسيره قدرًا كبيرًا من الضوء التطوري العام مثل مسألة التنبيغ المفرط الاستقطاب. هذا هو السبب في أن هذه اللافقاريات نفسها تستخدم بشكل أساسي الغلوتامات عند تقاطعاتها العصبية والعضلية بينما تفضل الكائنات المدنية مثلك وأنا أستيل كولين (Ach)؟ على الرغم من أن هذا سؤال يتعلق بمنشور آخر ، يكفي أن نقول إن إحدى الاكتشافات الحديثة التي تؤثر على هذا السؤال هي أن البروتونات المنخفضة الناتجة عن انشقاق Ach تبين أن لها تأثيرات كيميائية وميكانيكية كبيرة على الغشاء وبروتيناته الموضعية.

في مقالنا الأخير حول السوليتونات والطفرات الصوتية في الأغشية ، وصفنا أيضًا التجارب التي تُظهر أن منتجات انشقاق Ach (على وجه التحديد البروتونات) ، على عكس Ach الكلاسيكي نفسه ، تثير المسامير في خلايا Chara. هناك المزيد عن التأثيرات الديناميكية الحرارية والميكانيكية للبروتونات وتغيرات الأس الهيدروجيني بشكل عام لتتم قراءتها هناك. بالنسبة للمسألة المطروحة ، ما أهملنا ذكره أعلاه ، هو أن DAG و InsP3 ليسا المنتجين الوحيدين اللذين طورتهما PLC. في الواقع ، يبدو أن التأثير الميكانيكي لنضوب PIP2 في الأغشية يحدث فقط مع البروتونات التي تحدث أيضًا بعد إجراء PLC المباشر.

فيما يتعلق بالمسألة العامة حول كفاءة المستقبلات الضوئية ، نظرنا سابقًا في بعض المقايضات التي تتم عندما تستخدم المستقبلات الضوئية والخلايا ثنائية القطب والخلايا العقدية طفرات بدلاً من الإمكانات المتدرجة فقط. على الرغم من أنه لا يُعتقد عمومًا على أنها خلايا شائكة ممتدة مكانيًا ، إلا أن إحدى الدراسات التي كانت تبحث في قنوات الكاتيون التي تنشط بفرط الاستقطاب قد أشارت إلى أن المستقبلات الضوئية الرئيسية يمكنها مع ذلك إظهار تيارات شبيهة بالارتفاع استجابةً لإنهاء منبه ضوئي.

في حين أنها قد تكون مشكلة هامشية ، فإن ذكر السوليتونات ونبضات الضغط أعلاه يشير أيضًا إلى خصوصية غالبًا ما يتم تجاهلها فيما يتعلق بهذا النوع من الإشارات من حيث صلته بالارتفاعات أو الإمكانات المتدرجة. وهذا يعني أنه لا يهم كثيرًا ما إذا كان الاضطراب مثيرًا للكهرباء أم مثبطًا - إذا كان حادًا بدرجة كافية ، فلا يزال ينبغي أن يؤدي إلى نبض ميكانيكي مناسب للدم والدم. هذا المفهوم العام نفسه ، يمكن أيضًا العثور على الفكرة الشاملة للإشارة النسبية أو المشتقة لتكون حاسمة في تشغيل المخيخ على مستوى الدائرة حيث يُلاحظ غالبًا أن التثبيط يلعب دورًا حاسمًا في ترقيم ناتجها الأساسي.

عندما سألت روجر هاردي عن قطبية التغيرات المحتملة للغشاء في مستقبلاتنا الضوئية ، عرض أنه على الرغم من عدم وجود تفسير مقبول بشكل عام لموقفهم السلبي تجاه الضوء ، فمن الأسهل على الأرجح الإشارة إلى وجود محفز ضوئي عن طريق إزالة الاستقطاب مثل الذبابة. هل. المصيد يفعل أسهل يعني فقط مواتية بقوة ، وإذا كان الأمر كذلك ، فكيف يشمل ذلك المثل العليا لشبكية العين للسرعة والموثوقية والتكيف مع مستوى الضوء؟ كما يصف ورقته البحثية ، فإن المستقبلات الضوئية للطيران سريعة فهي تستجيب للفوتونات المفردة بسرعة أكبر من 10 إلى 20 مرة من قضبان الفقاريات ، ولا يزال بإمكانها إرسال إشارات تحت ضوء الشمس الكامل. تم حساب هذه الاستجابة السريعة ، على الأقل في النماذج الموصوفة ، من خلال التغذية المرتدة ثنائية الاتجاه من قنوات الكالسيوم داخل الميكروفيلي المجزأة للغاية.

فيما يتعلق بمسألة الطاقة هذه ، أشار روجر إلى Simon Laughlin et. ورقة حساب الأعصاب ATP الخاصة بـ Al. والتي تتناول استهلاك الطاقة كدالة للجهود والتيارات في المستقبلات الضوئية. وجدوا أنه في الظلام ، تستهلك العصي حوالي 10 ^ 8 ATP في الثانية - تشبه تقريبًا مستقبلات ذبابة الفاكهة الضوئية. لقد حددوا أن القضبان أقل تكلفة من الناحية الأيضية من المخاريط لأن المخاريط لا تشبع في الضوء الساطع كما أنها تستخدم المزيد من ATP في مسارات إشارات المصب.

على الرغم من أن اختيار قطبية المستقبلات الضوئية الذي تستخدمه فئات مختلفة من الحياة (ربما يشبه إلى حد كبير اختيار المرسل عند التقاطع العصبي العضلي) قد لا يتم الرد عليه تمامًا ، إلا أنه سيستمر بلا شك في الحصول على تفسيرات أفضل. من المؤكد أن الطاقة المستخدمة في إرسال الإشارات والتكيف السريع للمسارات المختلفة التي تحافظ على الثبات مع تغير مستويات الضوء هي طريقة إنتاجية واحدة ، ولكن ربما لا تكون القصة بأكملها.

الطاقة اللازمة للتعديلات الهيكلية على نطاق أبطأ - تعديلات الاتصال الجسدي التي تحدث في شبكية العين على مقياس تكيف لمدة 10 دقائق تقريبًا ، وحتى إجراءات الحفاظ على مدار اليوم الأبطأ التي تستخدمها العديد من الكائنات الحية - لا تزال بحاجة إلى تعريف أفضل لمعرفة شبكية العين حقًا. مبادئ التشغيل. مقارنة بـ ATP اللازم لضخ الصوديوم واستعادة إمكانات الغشاء ، احتاج ATP إلى إعادة الاتصال على سبيل المثال ، على سبيل المثال ، عشرين خلية ثنائية القطب ، قد تكون بنفس الأهمية - ولكن يصعب التعامل معها.

الملخص
يتم التوسط في النقل الضوئي في المستقبلات الضوئية الدقيقة في ذبابة الفاكهة بواسطة فسفوليباز C (PLC) مما يؤدي إلى تنشيط قناتين متميزتين Ca2 + منفذة ، TRP و TRPL. نراجع هنا الأدلة الحديثة على الآلية التي لم يتم حلها لتنشيطها ، بما في ذلك الفرضية القائلة بأن القنوات يتم تنشيطها ميكانيكيًا بالتأثيرات الفيزيائية لنضوب PIP2 على الغشاء ، بالاقتران مع البروتونات الصادرة عن PLC. نراجع أيضًا النماذج الجزيئية الصريحة التي تشير إلى كيف أن ردود الفعل الإيجابية والسلبية المعتمدة على Ca2 + جنبًا إلى جنب مع التقسيم الفائق الذي يوفره تصميم الميكروفيلار يمكن أن يفسر قدرة المستقبلات الضوئية للطيران على الاستجابة للفوتونات المفردة بسرعة 10-100 × أسرع من قضبان الفقاريات ، ومع ذلك لا تزال الإشارة تحت ضوء الشمس الكامل.


لماذا يتعثر السكارى ويتعثر ويلطخ بالكلام؟

أساسيات

واحدة من أولى علامات السكر هو الافتقار إلى التنسيق الجسدي الذي يتضمن عدم القدرة على نطق الكلمات. سوف يتعثر الشخص في حالة سكر بشكل نمطي ، ويتعثر ، ويلطخ بكلماته. ماذا يفعل الكحول للدماغ ويسبب فقدان التحكم الحركي؟ في الآونة الأخيرة ، حدد علماء الأعصاب خلايا عصبية معينة في المخيخ والتي هي السبب الجذري لتأثيرات الكحول المربكة.

نُشرت دراسة مايو 2015 بعنوان "محاكاة تأثير الكحول على نموذج عصبي بوركينجي مفصل ونموذج بديل أبسط يعمل بسرعة 400 مرة أسرع" في المجلة علم الأعصاب BMC.

المخيخ هي كلمة لاتينية تعني "Little Brain"

على الرغم من أن المخيخ لا يمثل سوى 10٪ من حجم المخ ، إلا أنه يحتوي على أكثر من 50٪ من إجمالي الخلايا العصبية في دماغك. بصفتي عالم أعصاب ، كان والدي دائمًا في حيرة من أمره ومذهول بهذا التوزيع غير المتكافئ للخلايا العصبية. كان يقول في كثير من الأحيان ، "نحن لا نعرف بالضبط ما يفعله المخيخ ، ولكن مهما كان ما يفعله ، فإنه يفعل الكثير منه."

تقليديًا ، ينسب علم الأعصاب الفضل إلى المخيخ في كونه مسؤولًا عن المهام البسيطة نسبيًا لتنسيق حركات العضلات ، والحفاظ على التوازن ، والموقف ، واستيعاب الجسم (تتبع موضع جسمك في الفضاء).

حتى وقت قريب ، لم يمنح علماء الأعصاب المخيخ الكثير من الفضل في الوظائف التنفيذية العليا ، أو الإدراك ، أو الاضطرابات النفسية ، أو التنظيم العاطفي. لحسن الحظ ، فإن وجهة النظر القديمة هذه حول المخيخ تتطور بسرعة.

كان والدي مهووسًا بالمخيخ ونقل هذا الهوس إلي. على مر السنين ، كتبت على نطاق واسع حول الآراء المتغيرة باستمرار حول الدور الذي يلعبه المخيخ في وظائف الدماغ والأداء داخل وخارج الملعب.

على مقياس من -5 إلى +5 ، يأخذ الكحول شخصًا "جنوب الصفر" من حيث أن المخيخ يعمل بكفاءة عالية. على الجانب الآخر ، تعزز الممارسة المنتظمة المخيخ (أو المتعلقة بوظيفة المخيخ) ويأخذ شخصًا "شمال الصفر" عند أداء أي رياضة ، أو العزف على آلة موسيقية ، أو أداء أي مهارة تتطلب التنسيق العضلي.

بصفتي رياضيًا ، كنت أعرف دائمًا أن المخيخ هو سبب تحسين الأداء الرياضي والممارسة والممارسة. من خلال الممارسة ، يمكنك أن تطرق وتشكل ذاكرة عضلية في الخلايا العصبية Purkinje في المخيخ. هذا هو السبب في أنك لن تنسى أبدًا كيفية ركوب الدراجة أو القيادة في تغيير السرعة بمجرد أن تتعلم المهارات الحركية المعنية.

تلعب الخلايا العصبية في المخيخ دورًا محوريًا في تنظيم الحركات الحركية وهي مقر ذاكرة العضلات. حدد بحث سابق أن الكحول يعطل نمط إطلاق الخلايا العصبية المخيخية. ومع ذلك ، كان من الصعب فك تشفير النتائج لأن الخلايا العصبية الفردية أظهرت أنماط نشاط مختلفة جدًا قبل وأثناء وبعد تناول الكحول.

في دراسته الأخيرة ، تمكن الدكتور مايكل دي فورست من استخدام نموذج رياضي جديد لعصب بوركينجي لإظهار أن كل هذا التنوع والتعقيد يمكن تفسيره من خلال حقيقة أن الكحول يغير معدل إطلاق الخلايا العصبية في بوركينجي عن طريق تثبيط كل منها. مضخة الخلايا العصبية للصوديوم والبوتاسيوم.

أوضح الدكتور فورست وزملاؤه سابقًا أن مضخة الصوديوم والبوتاسيوم تتحكم في وضع إطلاق النار الجوهري لعصبونات بوركينجي وأن مضخة الصوديوم والبوتاسيوم هي عنصر حسابي في المخيخ والدماغ. يعد هذا اختراقًا مهمًا في فهم دور هذه المضخات ، والتي كان يُعتقد سابقًا أنها لا تلعب دورًا مباشرًا في حسابات الدماغ.

أساسيات

تركز اختبارات الرصانة الميدانية على الخلايا العصبية Purkinje ووظيفة المخيخ

يتسبب الكحول في أن تصبح عصبونات بركنجي في المخيخ مضطربة وهذا هو السبب في أن القيادة تحت تأثير الكحول أمر خطير للغاية. إن الإحصاءات المتعلقة بالقيادة في حالة سكر تنذر بالخطر: مرة واحدة كل ساعة ، يُقتل شخص في الولايات المتحدة في حادث سيارة يقودها في حالة سكر. كل 90 ثانية ، يصاب شخص من حادث قيادة في حالة سكر. حوادث المرور هي السبب الرئيسي لوفاة المراهقين ، وحوالي ثلث هذه الحوادث تشمل الكحول أو مادة أخرى.

تُستخدم اختبارات الرصانة الميدانية الموحدة (SFST) لقياس مستوى ضعف السائق بسبب تعاطي الكحول أو تعاطي المخدرات الأخرى. الاختبارات الثلاثة المستخدمة لاختبار الرصانة تختبر أساسًا الخلايا العصبية العصبية لمخيخ شخص ما. تشمل هذه الاختبارات: رأرأة النظرة الأفقية (HGN) ، والمشي والانعطاف (WAT) ، والحامل ذو الساق الواحدة (OLS).


أسباب الاضطراب ثنائي القطب: الطبيعة أم التنشئة؟

بينما يسعى المتخصصون إلى علاجات أفضل وأكثر فاعلية للاضطراب ثنائي القطب ، يبقى السؤال الرئيسي: هل تلعب الجينات أو الخبرات الحياتية دورًا أكبر في تطورها؟

انضم إلينا ونحن نتحدث مع الدكتور فرانسيس مكماهون من المعهد الوطني للصحة العقلية حول البحث في علم الوراثة والاضطراب ثنائي القطب ، بما في ذلك دراسة الجينات التي يعمل عليها الدكتور مكماهون الآن. أنت & # x27ll تسمع أيضًا عن أدلة تشير إلى ارتفاع معدل الإصابة بالاضطراب ثنائي القطب بين عائلات معينة ، وكذلك البحث في الصدمات العاطفية ، مثل فقدان أحد الوالدين ، كعامل خطر. بالإضافة إلى ذلك ، فإننا & # x27ll نناقش التطورات المحتملة في العلاج التي يمكن أن تنتج عن فهم أفضل لأسباب الاضطراب ثنائي القطب.

كالعادة ، يجيب ضيوفنا الخبراء على أسئلة الجمهور.

مرحبا بكم في هذا البث الشبكي HealthTalk. قبل أن نبدأ ، نذكرك بأن الآراء الواردة في هذا البث الشبكي هي فقط آراء ضيوفنا. إنها ليست بالضرورة آراء HealthTalk أو رعاتنا أو أي منظمة خارجية. وكالعادة ، يرجى استشارة طبيبك للحصول على النصيحة الطبية الأنسب لك.

باتريشيا مورفي:

منذ بداية مشروع الجينوم البشري ، قام الباحثون بتسريع بحثهم عن الروابط بين الجينات والأمراض. عندما يتعلق الأمر بالاضطراب ثنائي القطب ، ما مقدار التقدم الذي أحرزوه؟ أهلا ومرحبا بكم في هذا البث الشبكي HealthTalk ، أسباب الاضطراب ثنائي القطب: الطبيعة أم التنشئة؟ أنا & # x27m مضيفتك ، باتريشيا مورفي.

ينضم إلينا على الهاتف من بيثيسدا بولاية ماريلاند الدكتور فرانسيس مكماهون ، رئيس برنامج الأساس الجيني لاضطرابات المزاج والقلق في المعاهد الوطنية للصحة العقلية ، حيث يبحث في الاختلافات الجينية التي تلعب دورًا في اضطرابات المزاج والقلق مثل اضطراب ثنائي القطب. مرحبًا بكم في HealthTalk ، دكتور مكماهون.

د.فرانسيس مكماهون:

دكتور مكماهون ، لدى الكثير منا فكرة عن الجينات وماذا تفعل داخل أجسادنا. ولكن إذا كان علينا شرح ذلك ، فقد نواجه مشكلة. هل تصف ما هي الجينات وكيف تعمل؟

حسنًا ، الجينات هي نوع من المخططات للطريقة التي يعمل بها علم الأحياء لدينا. إنها سلاسل من المعلومات التي تخبر الجسم بكيفية بناء الجزيئات المهمة في النمو ، والتمثيل الغذائي ، والإشارات ، وبصورة أساسية البروتينات ، وهي اللبنات الأساسية للأنسجة التي تتراوح من قلبك إلى كبدك إلى دمك إلى عقلك ، ولكن نحن أيضًا يتعلمون بشكل متزايد أن الجينات تشفر أيضًا أنواعًا أخرى من الجزيئات التي يبدو أن وظيفتها هي تنظيم تشغيل وإيقاف الجينات الأخرى.

ولماذا من المهم اكتشاف هذه الروابط الجينية للاضطراب ثنائي القطب؟

حسنًا ، لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن الاضطراب ثنائي القطب وراثي في ​​المقام الأول. هذه معلومات تعود إلى ما يقرب من مائة عام.دراسات التوائم المبكرة ، تقريبًا في وقت مبكر من مفهوم الاضطراب الثنائي القطب نفسه ، تُظهر أن التوائم المتطابقة ، الذين يتشاركون جميع جيناتهم في المتوسط ​​، يكونون أكثر عرضة للإصابة بالمرض عندما يصاب أحدهم بالتوائم أكثر من التوائم الأخوية أو غير. - التوائم المتطابقة الذين يتشاركون في المتوسط ​​حوالي 50 بالمائة فقط من جيناتهم. وفي الواقع ، استنادًا إلى البيانات التي تم الحصول عليها من خلال العديد من هذه الدراسات على مدار سنوات عديدة ، يقدر العلماء أن حوالي 80 في المائة من الخطر الفردي للاضطراب ثنائي القطب يتم تحديده وراثيًا. الآن ، عندما نضع ذلك مقابل مدى ضآلة فهمنا حقًا للبيولوجيا الكامنة وراء هذا المرض أو الخطأ الذي يحدث في الدماغ عندما يكون شخص ما مصابًا باضطراب ثنائي القطب ، فإن فكرة دراسة الجينات هي أنها قد تمنحنا حقًا نافذة غير مباشرة على ذلك مادة الاحياء.

وماذا تعلمنا عن تلك البيولوجيا؟

حسنًا ، لقد تعلمنا أنه معقد للغاية. من خلال محاولة دراسة علم الأحياء مباشرة ، تمكن علماء الأعصاب من العثور على مجموعة متنوعة من الأشياء التي تبدو مختلفة في أدمغة الأشخاص المصابين باضطراب ثنائي القطب: الطريقة التي تتم بها معالجة العواطف ، والطريقة التي تتم بها معالجة المعلومات بشكل عام ، تراكيب معينة من الدماغ تكون أصغر قليلاً أو أكبر قليلاً لدى بعض الأشخاص المصابين باضطراب ثنائي القطب ، وهي طرق تعمل بها آليات الإجهاد في الجسم والتي تبدو مختلفة في بعض الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب. لكن كل ذلك لا يضيف إلى صورة واضحة للغاية. وبالتالي فإن التفكير الآن هو أن ما نسميه الاضطراب الثنائي القطب قد يكون جيدًا جدًا مجموعة من الأمراض المتميزة التي تشترك في هذه التجربة السريرية للاكتئاب من ناحية والهوس من ناحية أخرى ، ولكن عندما ننظر إلى مستوى الدماغ فإن الحالة البيولوجية قد تكون الأسباب متغيرة للغاية.

قد يكون التشابه شيئًا مثل نوبة قلبية أو حتى مجرد آلام في الصدر ، فعندما يعاني شخص ما من آلام حادة في الصدر قد تعكس أمراض القلب الكامنة ، فقد يعكس ذلك عسر هضم حادًا ، وقد يعكس سرطان المريء ، وقد يعكس التهابًا رئويًا أو بعض أنواع العدوى الأخرى الرئتين. وبدون أي وسيلة لفرز البيولوجيا الأساسية ، ليس لدينا أمل في حل تشابك الأسباب.

في حالة الاضطراب ثنائي القطب ، من المحتمل أننا نتجاوز قليلاً مستوى ألم الصدر فقط ولكن ليس كثيرًا. ما زلنا نعتمد بشدة على مرضانا لإخبارنا بما يشعرون به وكيف يفكرون ، وعلى أسرهم لإخبارنا كيف يتصرفون. ولا توجد فحوصات دم ، ولا توجد دراسات تصويرية ، ولا توجد مخططات كهربية للدماغ يمكن إجراؤها لتشخيص الاضطراب ثنائي القطب.

حق. مما نعرفه الآن ، يبدو أننا بعيدون جدًا عن تطوير علاجات جديدة. هل نحن على بعد 10 سنوات؟ هل نحن على بعد 15 عاما؟

حسنًا ، تأتي العلاجات الجديدة من العديد من المصادر المختلفة. وإذا كنت ستقول إلى أي مدى نحن بعيدون عن تطوير علاجات جديدة بناءً على الاكتشافات الجينية ، فسأقول إنه على الأرجح شيء يمكننا قياسه في السنوات. لكنني سأسرع لإضافة أن العلاجات الجديدة تنخفض باستمرار من مجموعة متنوعة من المصادر. في العام الماضي فقط ، أجرى أحد زملائي هنا في المعاهد الوطنية للصحة دراسة عن دواء موجود يُعرف باسم الكيتامين ، والذي اقترحت مجموعة متنوعة من السلاسل العصبية الحيوية أنه قد يكون مفيدًا كعلاج سريع للاكتئاب دون أي معلومات داعمة من علم الوراثة في هذا نقطة ، ووجدوا بالفعل أنه في عينة صغيرة من الأشخاص المصابين بالاكتئاب المقاوم للعلاج ، كان الكيتامين فعالًا بشكل كبير. لذلك نتوقع أن العلاجات الجديدة والعقاقير الجديدة قد تظهر بشكل غير متوقع ، وأحيانًا مصادفة من مجموعة متنوعة من المصادر ، على الرغم من أن الأدوية الجديدة القائمة على الاكتشافات الجينية قد لا تزال بعيدة بضع سنوات.

كيف يدرس الباحثون الجينات؟ ما هي الطرق التي تستخدمونها؟

حسنًا ، حتى العامين الماضيين ، كانت الأساليب الأساسية هي ما يسمى بدراسات الارتباط الجيني ودراسات الجينات المرشحة. دراسات الارتباط الجيني هي أنواع الدراسات التي يُطلب فيها من العائلات الكبيرة المشاركة ، وعادةً ما تكون العائلات التي يعاني فيها العديد من الأشخاص من المرض ، ويتم استخدام الواسمات الجينية لتتبع الكروموسومات حيث تنتقل من الآباء إلى الأبناء في تلك العائلات. تسمح لنا الواسمات الجينية بمعرفة الأجزاء التي تميل الكروموسومات إلى التوارث فيها جنبًا إلى جنب مع المرض داخل الأسرة. وإذا شوهد هذا النمط نفسه مرارًا وتكرارًا في عائلات مختلفة ، فيمكن أن يساعدنا ذلك في تحديد المنطقة الصبغية التي من المحتمل أن تحتوي على جين مهم في المرض.

الآن ، مشكلة دراسات الارتباط هي أنها لا تحدد حقًا جينًا معينًا. قد تكون منطقة الكروموسومات كبيرة جدًا. قد يحتوي على عشرات أو حتى مئات الجينات. الأمر الآخر بخصوص دراسات الارتباط هو أنها تعمل بشكل جيد فقط عندما يكون هناك جين واحد أو عدد قليل من الجينات التي تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في المرض. لذلك ، على سبيل المثال ، فإن أمراضًا مثل مرض هنتنغتون والتليف الكيسي وبعض الأشكال النادرة من مرض الزهايمر ومرض الزهايمر قد نجحت بشكل جيد في دراسات الارتباط الجيني ، وقد حددنا طفرات جينية مهيئة للأمراض لجميع هذه الأمراض باستخدام طرق الربط. في حالة الأمراض الأكثر شيوعًا مثل الاضطراب ثنائي القطب ، نعتقد أنه من المحتمل أن يكون هناك العديد من الجينات التي يلعب كل منها دورًا صغيرًا ، وفي هذه الحالة لا تعمل دراسات الارتباط بشكل جيد.

لذا فإن الرسالة التي أصبحت الآن النهج القياسي هي ما يطلق عليه & # x27s دراسة الارتباط الجيني. وفي هذا النهج ، نستخدم الواسمات الجينية للبحث في الواقع عن علاقة مباشرة بين انتشار المرض بين السكان وانتشار الواسمات في نفس المجموعة السكانية. يبدو أن هذه الطريقة تعمل بشكل أفضل مع الأمراض الشائعة لأنها لا تعتمد على وجود جين واحد أو جينين مهمين فقط. من ناحية أخرى ، فإنه يتطلب أحيانًا دراسة أعداد كبيرة جدًا من السكان. كانت أفضل نجاحات هذا النهج حتى الآن هي أمراض مثل مرض السكري من النوع الثاني ، حيث تمت دراسة عشرات الآلاف من الأفراد.

من المهم أيضًا أن تستخدم هذه الأنواع من الدراسات الكثير من الواسمات ، ويفضل أن يكون هناك العديد من الواسمات في كل جين وأيضًا الكثير من الواسمات بين الجينات ، وهي مناطق قد تلعب دورًا مهمًا في تنظيم الجينات. وهكذا حتى العام أو العامين الماضيين ، لم يكن هذا ممكنًا من الناحية التكنولوجية ، لكن التطورات الجديدة باستخدام تقنية الرقائق الدقيقة جعلت هذا ليس ممكنًا فحسب ، بل في الواقع أمرًا روتينيًا تمامًا. على الرغم من أن الدراسات لا تزال باهظة الثمن إلى حد ما ، إلا أنه يمكن إنجازها بسرعة وبدقة كبيرة نسبيًا باستخدام أحدث التقنيات.

وماذا عن رسم الخرائط الجينية ، ما هو رسم الخرائط الجينية؟

حسنًا ، رسم الخرائط الجينية هو المصطلح العام المطبق على كل هذه الطرق ، والفكرة هي محاولة تحديد الجينات التي تلعب دورًا في المرض. تم التركيز على رسم الخرائط في عصر تحليل الروابط ، والذي تصور نوعًا ما الكروموسومات على أنها خرائط طريق صغيرة ونتائج ربط كطرق لتضييق العنوان. اعتدنا أن نقول أنه إذا فكرنا في الجينوم بأكمله ، جميع أزواج الكروموسومات الـ 23 على أنها الكوكب بأكمله ، فإن اكتشاف الارتباط قد يسمح لك بتضييق الأمور إلى مدينة وأحيانًا إلى مقاطعة. لكن في العصر الحالي لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم ، حصلنا في الواقع على صورة كاملة للجينوم بأكمله في تجربة واحدة. مواقف تلك العلامات معروفة بالفعل. يتم اختيارهم لأنهم يرسمون مكانًا معينًا جدًا في الجينوم ، وبالتالي فإن الارتباط والموقع مترادفان تقريبًا.

أستخدم الكلمة & quotalmost & quot لأننا نتعلم أن التباين الجيني لا يؤثر دائمًا على الجين الذي يحدث فيه الاختلاف ، ويمكن أحيانًا تفسير تنظيم الجينات وتشغيل وإيقاف الجينات من خلال الاختلافات البعيدة تمامًا عن الجينات التي يتم تنظيمها ، وهذا مجال جديد تمامًا للبحث في علم الوراثة البشرية الذي يُظهر مفاجآت جديدة كل أسبوع تقريبًا.

رائع. الآن ، اكتشف بعض الباحثين أن هناك عمليات حذف وراثي وتكرار واختلافات في الجينات مرتبطة بالأمراض العقلية. هل يمكنك اخبارنا المزيد عن ذلك؟

نعم فعلا. وهذا نهج آخر تمامًا يختلف عن الارتباط الجيني ويختلف نوعًا ما عن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. في عمليات الحذف والازدواجية ، ما نبحث عنه في الواقع هو اختلافات بنيوية في الكروموسومات ، في عدد نسخ القطع الصبغية التي قد تحتوي على جين واحد أو أكثر. اعتدنا على الاعتقاد بأن القاعدة إلى حد بعيد هي أن كل واحد منا يرث نسخة واحدة من كل كروموسوم من كل من والدينا ، واحدة من أمنا وواحدة من أبينا ، وأن لدينا نسختين وظيفيتين من كل جين. هناك بعض التعقيدات المتعلقة بالكروموسوم X التي فزت بها ، ولكن هذا كان يعتبر العقيدة الأساسية لعلم الوراثة حتى وقت قريب جدًا.

ولكن أصبح من الواضح بعد ذلك عندما بدأنا في الحصول على هذه المجموعات من البيانات على مستوى الجينوم أن هناك هذه المناطق التي بدت مختلفة بشكل غامض من فرد إلى آخر. وعندما استخدمنا طرقًا جزيئية لمعرفة الاختلافات ، اتضح للعديد من الأشخاص المفاجأة أنهم كانوا شرائح من الكروموسومات إما مكررة ، أو موجودة في أكثر من نسختين ، أو تم حذفها ، موجودة في نسخة واحدة فقط أو لا يوجد نسخ في الفرد. الآن ، الأمر الأكثر إثارة للدهشة هو أننا وجدنا أن هذا النوع من التباين منتشر في الجينوم البشري بأكمله ، وكلنا نحمل العديد من عمليات الحذف والازدواجية هذه. يبدو أيضًا أنه في معظم الحالات ليس لها أي تأثير ، على الأقل لا شيء يمكننا قياسه على المستوى السريري.

لكن السبب وراء تسبب هذه الأنواع من الاختلافات في إثارة مثل هذه الإثارة هو أنه يبدو أنه في بعض الحالات التي قد تكون نادرة ، فإنها تساهم بالفعل في المرض. في الشهرين الماضيين ، كانت هناك العديد من الدراسات التي ظهرت لإظهار أدلة موحية على أن هذه الأنواع من حالات الازدواج والحذف النادرة قد تلعب دورًا في أمراض مثل التوحد والفصام بالإضافة إلى الدور الطويل الأمد المعروف عنها. تلعب في مجموعة متنوعة من اضطرابات النمو الأخرى.

وهل تقنيات التصوير مثل التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي المحوسب تساعد الباحثين مثلك على فهم الجينات وكيف تعمل في الدماغ وكيف ترتبط بالاضطراب ثنائي القطب؟

يمكن أن تكون طرق التصوير مفيدة جدًا بهذه الطريقة. ونحن الآن فقط نكتشف الطرق التي يمكننا من خلالها الحصول على البيانات الجينية وبيانات التصوير للعمل معًا لسرد قصة كاملة. الآن ، قبل بضع سنوات فقط ، لم يتحدث أبدًا الأشخاص الذين عملوا في مجال التصوير والأشخاص الذين عملوا في مجال علم الوراثة. كان لدينا مفردات مميزة للغاية ، وطرق مميزة جدًا للتعامل مع المشكلات المتشابهة ، وواجهنا صعوبة بالغة في فهم كيفية تفكيرنا في هذه الاضطرابات. ولكن في العامين الماضيين فقط ، ازداد عدد المصورين والباحثين الوراثيين معًا ، وأدركنا أن تكنولوجيا التصوير يمكن أن تكون مفيدة بعدة طرق.

إحدى الطرق التي يمكن أن تكون مفيدة هي في الواقع فرز مجموعات متميزة من الأفراد الذين يعانون من أمراض إكلينيكية مماثلة. على سبيل المثال ، يكون لدى الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب أحيانًا نوع معين من النتائج في التصوير بالرنين المغناطيسي تسمى الأجسام الساطعة غير المحددة. وفي التصوير بالرنين المغناطيسي ، فإنها تبدو تمامًا مثل بقعة بيضاء تُرى غالبًا في المادة الرمادية للدماغ ، في الجزء العميق من الدماغ ، وهذه نتائج شائعة في صور التصوير بالرنين المغناطيسي لكبار السن ، ولكن نادرًا ما يتم رؤيتها في الأشخاص قبل سن الخمسين ما لم يكن هؤلاء الأشخاص مصابين بالاضطراب ثنائي القطب. لا يعاني كل شخص مصاب بالاضطراب ثنائي القطب من هذه الأشياء ، ولكن كان يُعتقد على نطاق واسع أن الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب والذين لديهم هذه الأجسام الساطعة غير المحددة قد يمثلون في الواقع كيانًا متميزًا. ويمكننا استخدام هذه المعلومات بعد ذلك لمحاولة التوصل إلى مجموعة أكثر تحديدًا من الأشخاص المصابين بالمرض والذين يمكن أن تكون قواسمهم الجينية المشتركة أكثر إفادة.

حسنًا ، كل هذا يبدو متفائلًا جدًا. ما الذي تعمل عليه في المعاهد الوطنية للصحة العقلية هذه الأيام؟

حسنًا ، تركز مجموعتي على فهم كيفية مساهمة الجينات في مخاطر كل من اضطرابات المزاج والقلق. لذلك ندرس الاضطراب ثنائي القطب ، وندرس الاضطراب الاكتئابي الرئيسي ، وندرس أيضًا اضطراب الهلع ، وهو اضطراب قلق شائع جدًا. ونحن نستخدم معظم الأساليب التي تحدثت عنها حتى الآن لمحاولة تضييق التركيز على عدد قليل من الجينات الرئيسية التي يمكننا بعد ذلك دراسة بيولوجيا وفهمها. لكن ما نجده هو أنه بالنسبة لجميع هذه الاضطرابات ، يوجد بالفعل العديد من الجينات التي تساهم كل منها قليلاً في الخطر الفردي للإصابة بالأمراض. ولذا فقد ثبت أنها مشكلة معقدة وصعبة للغاية لتجميع هذه العناصر معًا في قصة بيولوجية متماسكة.

ما الذي تأمل أن تكون قادرًا على فعله؟

حسنًا ، في النهاية نود حقًا التوصل إلى طرق أفضل لتشخيص وعلاج هذه الأمراض. كما قلت سابقًا ، يعتمد التشخيص الآن بشكل أساسي على التاريخ السريري وعلى المعايير التي تم وضعها معًا من قبل مجموعات من الخبراء ولكن دون أي ضمان حقيقي بأن الأشخاص الذين لديهم نفس التشخيص يشتركون في نفس المرض الأساسي. نأمل أن نتمكن من خلال النتائج الجينية من فرز الأفراد الذين لديهم بيولوجيا مشتركة. هذا مهم لأنه بعد ذلك يمكننا أن نفهم بشكل أفضل ما يحدث في الدماغ ولكن أيضًا ربما نتوصل إلى طرق أفضل لاستهداف العلاجات الفردية للمرضى الفرديين.

العلاجات المتوفرة الآن لأمراض مثل الاضطراب ثنائي القطب مفيدة جدًا لبعض الأشخاص وليست مفيدة على الإطلاق للآخرين. وليس لدينا فهم لسبب ذلك. الليثيوم ، على سبيل المثال ، الذي تم استخدامه للاضطراب ثنائي القطب لما يقرب من 40 عامًا ، يمكن أن يكون دواء معجزة لنحو 20 أو 30 بالمائة من الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب ، وهو عديم الفائدة تمامًا لنحو 10 أو 20 بالمائة من الأشخاص. نحن لا نفهم لماذا يجب أن يكون ذلك ، وهذه هي أنواع الأشياء التي نأمل أن تساعدنا الاكتشافات الجينية على فهمها.

دكتور مكماهون ، ما هو الضعف الجيني للاضطراب ثنائي القطب؟

حسنًا ، كما ذكرت سابقًا ، يمكن حقًا تفسير أمراض مثل الاضطراب ثنائي القطب من خلال جين واحد. على الرغم من أنها تعتبر قابلة للتوريث بنسبة 80 في المائة ، إلا أن ذلك لا يضمن أن جينًا واحدًا متورطًا. في الواقع ، أفضل المعلومات لدينا هي أن العديد من الجينات يساهم كل منها. قد يحمل الكثير من الناس عوامل الخطر الجينية للاضطراب ثنائي القطب ولكنهم لا يصابون بالمرض أبدًا. وهذا ما نعنيه بالضعف ، فليس كل من يحمل التباينات الجينية التي تزيد من خطر الإصابة بالمرض.

هناك تشبيه جيد يأتي من ، على سبيل المثال ، أمراض القلب والأوعية الدموية حيث نعرف أشياء مثل ارتفاع ضغط الدم وارتفاع الكوليسترول والتدخين وعوامل نمط الحياة الأخرى ، كل منها يساهم في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ولكن هناك الكثير من الأشخاص الذين يتجولون وهم يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو ارتفاع الكوليسترول ، وما إلى ذلك ، ولا يصابون بنوبة قلبية أبدًا. لذلك فإننا نفكر في هذه على أنها نقاط ضعف تحمل علاقة إحصائية أو احتمالية بالمرض بدلاً من علاقة حتمية.

تشبيه آخر أحب استخدامه هو أنه يمكنك تخيل وقوع حادث سيارة عند تقاطع مزدحم خلال ساعة الذروة في يوم معين ، وعندما يأتي المحققون لمعرفة سبب الحادث ، وجدوا أن الشارع كان ملطخًا ، لم تكن الإشارة تعمل بشكل صحيح ، كان أحد الأشخاص المتورطين في الحادث يقود سيارته بسرعة كبيرة ، والآخر ربما كان يتحدث على هاتفه الخلوي ولم ينتبه عن كثب ، ربما كان هناك تناول للشرب. وإذا كنت ستقول للمحققين ، "حسنًا ، ما هو الشيء الوحيد الذي تسبب في هذا الحادث؟ & quot ؛ ربما لم يتمكنوا & # x27t من إخبارك بذلك لأن كل هذه الأشياء ساهمت في احتمال وقوع حادث. من ناحية أخرى ، فإن الشيء المهم الذي يعلمنا هذا التشبيه هو أنه إذا تمت إزالة أي من هذه العوامل المسببة ، فقد لا يقع الحادث. لذلك على الرغم من أننا نعتقد أن الاضطراب ثنائي القطب مرتبط بالعديد من الجينات ، فإن هذا لا يعني أننا بحاجة إلى فهم كيفية عمل كل جين أو أننا بحاجة إلى إصلاح كل جين حتى نتمكن من تخفيف أعراض المرض أو ربما حتى منع المرض لدى الأفراد.

وهو ما يقودني إلى سؤالي التالي ، وهو هل تعتبر الجينات المرتبطة بالاضطراب ثنائي القطب معيبة؟

أعتقد أنه من الصعب أن نعرف على وجه اليقين كيف سيحدث كل هذا ، لكنني أعتقد أن ما سنجده هو أنه من المحتمل أن تكون هناك بعض الجينات التي قد تفي بتعريف المعيب ، مما يعني أنها تحمل طفرة رئيسية تؤدي إلى لفقدان وظيفة البروتين أو حذفه تمامًا وبالتالي لا ينتجون أي بروتين على الإطلاق ، وأن هذه عوامل خطر رئيسية في بعض الأفراد وبعض العائلات ، ولكن من المحتمل أن تكون غالبية الاضطراب الثنائي القطب مرتبطة بـ أشكال أكثر شيوعًا لما يمكن أن نفكر فيه بشكل أفضل على أنه تنوع جيني ، وربما يحدث ذلك عندما تجتمع العديد من هذه الأشكال من الاختلاف في الشخص المناسب في الوقت المناسب مع تاريخ الحياة الصحيح.

هل تمكنت من ربط الجينات المعطلة بأعراض الاضطراب ثنائي القطب؟

حتى الآن ، يشير أفضل دليل لدينا إلى مجموعة متنوعة من الجينات الشائعة الأكثر شيوعًا بين الأشخاص المصابين بالمرض. أجرينا دراسة في العام الماضي نظرت في حوالي 550.000 علامة منتشرة في جميع الجينات البشرية. ونظرنا إلى مجموعتين كبيرتين من الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب ، واحدة تم تجميعها هنا في الولايات المتحدة كجزء من مبادرة علم الوراثة NIMH والأخرى جمعتها مجموعة من الباحثين في ألمانيا. الآن ، عندما بحثنا عن الاختلافات في أشكال هذه الجينات بين الأشخاص المصابين بالمرض والأشخاص غير المصابين بالمرض ، وجدنا أن هناك 80 جينًا مختلفًا يحتوي على اختلافات يمكننا اكتشافها في عينة NIMH وفي العينة الألمانية. وجدت الدراسات اللاحقة التي أجريت في إنجلترا وأيضًا هنا في الولايات المتحدة جينات إضافية يبدو أنها تلعب دورًا ، وبعضها فقط يتداخل مع الجينات التي وجدناها. لذا يبدو أن لدينا مجموعة كبيرة من الجينات التي تلعب دورًا.

وأحد الأشياء التي كانت مثيرة للاهتمام حول الجينات التي وجدناها هو أن العديد منهم بدا أنهم متورطون في بعض العمليات الخلوية نفسها التي يتفاعل معها الليثيوم. يبدو أيضًا أن بعض الجينات الأخرى التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا تلعب دورًا في القنوات الأيونية ، وهي مهمة في تحديد متى ستنطلق خلايا الدماغ ، ومتى تنشط ، ويبدو أن هذا أيضًا جزء مهم من علم الأحياء الأساسي.

هل يمكن إصلاح الجين المعطل أو إيقاف تشغيله؟

من الناحية النظرية يمكن ذلك ، ولكن من الصعب جدًا القيام به من الناحية العملية. من الصعب جدًا القيام بذلك عندما تتحدث عن جين في الدماغ.

لذلك يحتل الدماغ مكانًا متميزًا جدًا في الجسم ضمن ما يسمى بالحاجز الدموي الدماغي ، وهو حاجز قوي جدًا أمام العوامل البيولوجية التي تدخل الدماغ من مجرى الدم.لذلك ، حتى عندما نطور أدوية لعلاج الأمراض النفسية أو العصبية ، فإن أحد التحديات الكبيرة في تطوير الأدوية الفعالة هو العثور على الأدوية التي ستمر بشكل فعال عبر الحاجز الدموي الدماغي. لذا فإن ما نفكر فيه فيما يتعلق بكيفية استخدام النتائج الجينية لعلاج أمراض مثل الاضطراب ثنائي القطب لا يعني أننا سنصلح الجينات ، بل بالأحرى أننا سنستخدم الجينات لإلقاء الضوء على علم الأحياء. وبعد ذلك بمجرد اكتشاف ذلك ، قد نتمكن من التوصل إلى طرق لإصلاح المسار البيولوجي الذي يشارك فيه هذا الجين.

هل تتغير جيناتنا على مدار حياتنا؟

التهجئة الفعلية للجينات ، تسلسل النيوكليوتيدات ، لـ As و Cs و Ts و Gs المعروفة بتشفير البروتينات إلى حد كبير لا تتغير. لكننا نتعلم بشكل متزايد أن هناك تعديلات أخرى في الجينوم قد تلعب دورًا في كيفية تشغيل الجينات وإيقافها ، وهي ديناميكية تمامًا بمرور الوقت بطرق كانت مفاجئة تمامًا عندما تم اكتشافها لأول مرة.

الشيء الآخر المثير للاهتمام هو أن بعض هذه التغييرات يمكن في الواقع أن تنتقل إلى الأجيال اللاحقة. هذا مجال يُعرف باسم علم التخلق ، وهو مجال يتم بحثه بنشاط كبير في الوقت الحاضر خاصة في مجال علم الوراثة السرطانية.

هل هذا يؤثر على المرض العقلي بأي شكل من الأشكال؟

حسنًا ، حتى الآن ، ليس لدينا دليل مباشر على ذلك ، ولكن هناك دراسات غير مباشرة مثيرة للاهتمام تشير إلى أن بعض هذه العمليات قد تكون متورطة. على سبيل المثال ، هناك بعض الدراسات التي أُجريت على الفئران والتي تُظهر أن تجارب الحياة المجهدة يمكن أن تؤدي إلى تعديلات في التسلسلات التي تنظم الجينات المرتبطة بالتوتر وأن هذه التعديلات يمكن أن تنتقل إلى نسل تلك الفئران التي مرت بتجارب حياتية مرهقة و أنه يمكن بعد ذلك التراجع عن تجربة حياة مختلفة في النسل.

لذلك إذا تعرض شخص ما لصدمة عاطفية أو جسدية في حياته ، خاصة في مرحلة الطفولة ، فما نوع التأثير الذي قد يحدث على الدماغ؟

حسنًا ، نحن لا نعرف جيدًا الآن ما يفعله على المستوى الجيني. يأتي معظم ما نعرفه حقًا من الدراسات التي أجريت على حيوانات المختبر وليس البشر. لكننا نعلم من دراسات التصوير والدراسات البيوكيميائية أنه يمكن أن تكون هناك تغييرات دائمة للغاية في كل من بنية ووظيفة الدماغ نتيجة لتلك الأنواع من التجارب الحياتية ، وتلك هي نفس أنواع التجارب التي يبدو أنها تهيئ لـ مجموعة كاملة من مشاكل المزاج والقلق. إذن ما نفكر فيه هو أنه ربما ما نراه هنا هو أن شخصًا ما قد يولد مع ضعف وراثي ، ومن ثم يواجهون أنواعًا معينة من الضغوط الرئيسية في حياتهم التي تناسب هذا الضعف مثل قفل المفتاح ، و نتيجة لذلك مرض نفسي.

هل الصدمة العاطفية أو الإجهاد المزمن يغير الجينات بالفعل؟

يمكن. يمكن أن يؤثر على الجينات التي يتم تشغيلها والجينات المعطلة. إحدى المجالات التي يتم التحقيق فيها بنشاط كبير في الوقت الحاضر هي تلك الجينات المعروف عنها أنها تحافظ على صحة الخلايا العصبية. اعتدنا أن نعتقد أنه بمجرد أن ينتهي الدماغ من التطور ، في وقت ما في أواخر مرحلة المراهقة ، أنه لم يتغير بعد ذلك بكثير ، أن لديك نوعًا من عدد ثابت من خلايا الدماغ والطريقة التي تم بها توصيل خلايا الدماغ هذه ببعضها البعض لم يتغير من الناحية الهيكلية & # x27t كثيرًا. الآن نحن نعلم أن هذا & # x27s بالتأكيد ليس صحيحًا ، أن كلا من الروابط الهيكلية بين خلايا الدماغ ، والأهم من ذلك ، يتغير عدد خلايا الدماغ بمرور الوقت.

ويمكن أن تؤثر تجارب الحياة المجهدة على ذلك ، عادةً بطرق سلبية بحيث يمكن تقليل استبدال الخلايا العصبية في مناطق معينة من الدماغ من خلال تلك الضغوط ، وكذلك الطرق التي يمكن من خلالها تقليل اتصال تلك الخلايا العصبية بالخلايا العصبية الأخرى. هذا مجال مثير للاهتمام للغاية لأنه في النماذج الحيوانية تبين أن الأدوية المضادة للاكتئاب والليثيوم والصدمات الكهربائية ، تعمل جميعها بطرق تعكس آثار الإجهاد المزمن على بنية الدماغ ، وهكذا اعتقدت # x27s أنه ربما تكون هذه إحدى الطرق التي تعمل بها هذه العلاجات للتخفيف من الاكتئاب.

وما هو الدور الذي تلعبه بيئة الشخص في التسبب في شيء مثل الاضطراب ثنائي القطب؟

حسنًا ، نحن نعلم أن البيئة تلعب دورًا ما ، حوالي 20 بالمائة من القصة بأكملها ، بناءً على الدراستين التوأم ، لكن ليس لدينا فكرة واضحة عن الأحداث البيئية الرئيسية التي تنطوي عليها. يبدو أن أحداث الحياة السلبية ، وتجارب الحياة المجهدة ، والصدمات ، كلها متورطة. من المنطقي فقط أنهم سيشاركون ، لكن كان من الصعب جدًا تحديد ما يحدث على وجه التحديد. هذه طريقة أخرى قد تساعدنا بها النتائج الجينية لأنه إذا تمكنا من تحديد مجموعة من عوامل الخطر المهمة على المستوى الجيني ، فقد يكون من الممكن بالفعل بالنسبة لنا دراسة الأشخاص الذين يحملون العديد من عوامل الخطر الجينية ولكنهم لا يملكون & # x27t أصيبوا بالمرض وقارنوا تاريخ حياتهم مع تاريخ حياة الأشخاص الذين أصيبوا بالمرض ربما مع عوامل خطر وراثية أقل.

وبعد ذلك قد نكون قادرين على تحديد ما هو مختلف عن هؤلاء الأشخاص الذين أصيبوا بالمرض ربما في وقت مبكر من الحياة مع وجود مخاطر وراثية أقل من أولئك الذين لم يصابوا بالمرض على الرغم من أن لديهم احتمالية وراثية عالية للإصابة به. هذا هو الشيء الذي قد يسمح لنا بالتحدث عن الاستراتيجيات الوقائية للأشخاص المعرضين لخطر كبير للإصابة بالمرض بنفس الطريقة التي ركزنا بها بشدة على الاستراتيجيات الوقائية للأشخاص المعرضين لخطر كبير للإصابة بالمرض. أمراض القلب والأوعية الدموية.

لقد قرأت مقالًا يشير إلى أن المرض العقلي مثل الاضطراب ثنائي القطب ربما كان له هدف في التطور البشري. اشرح كيف يمكن أن يكون هذا ممكنًا.

حسنًا ، هذه نظرية كانت & # x27s موجودة منذ فترة ، وأثارها ملاحظة أن الأمراض العقلية شائعة جدًا في الواقع. من المحتمل أن يصيب الاضطراب ثنائي القطب ما بين 1 و 2 في المائة من السكان ، وهو معدل مماثل لمرض انفصام الشخصية. قد يكون الاكتئاب أكثر شيوعًا بعشر مرات. لذلك يبدو من المعقول أن نسأل ما الذي يحافظ على هذه الأمراض ذات التكرار المرتفع بين السكان لأنها بالتأكيد ليست مفيدة للإصابة بالاكتئاب أو الاضطراب ثنائي القطب أو الفصام. وكانت إحدى النظريات أنه ربما في أوقات مختلفة في تاريخ البشرية ، كانت بعض الجينات التي تساهم في خطر الإصابة بهذه الأمراض مفيدة بالفعل لأنها ربما عززت الإبداع أو الرغبة في استكشاف بيئات جديدة ، لاستكشاف موارد جديدة ، أشياء قبل 10000 عام ، عندما كان الجنس البشري يتألف من مجموعات صغيرة من الناس الذين يعيشون في جيوب حول العالم ، كان من الممكن أن يلعبوا دورًا في تعزيز البقاء على قيد الحياة. ليس لدينا دليل مباشر على ذلك.

ومع ذلك ، فإن أفضل تشبيه لدينا يأتي من الجينات الوراثية لمرض السكري ، وخاصة مرض السكري من النوع الثاني ، والذي قد تعلم أنه أصبح أكثر شيوعًا بشكل كبير في السنوات الخمسين الماضية مما كان عليه من قبل. والنظرية هناك أنه ربما بعض الجينات نفسها التي عززت البقاء على قيد الحياة قبل 10000 عام من خلال السماح للأفراد بالاستفادة القصوى من الموارد الغذائية النادرة ثم تصبح عوامل ضعف للسمنة ومرض السكري عندما لا تكون التغذية الآن موردًا نادرًا على الإطلاق ، ولكن في الواقع وفرة. عندما يكون لدينا مطاعم للوجبات السريعة في كل ركن ونادرًا ما نمارس الرياضة ، فعندئذ إذا حملنا الجينات التي تجعلنا مستقلبين فعالين للغاية للسعرات الحرارية التي نتناولها ، فقد يعمل ذلك في الواقع لصالحنا.

لذلك على وجه التحديد ، تمسك الناس بجين السمنة ، مما ساعد الأفراد على تحقيق أقصى استفادة من طعامهم المتاح لضمان بقائهم على قيد الحياة. ولكن الآن بما أننا لسنا بحاجة حقًا إلى ضمان بقائنا على قيد الحياة من خلال السمنة ، فقد أصبحت مشكلة.

ولذا يمكننا التكهن بحدوث شيء مشابه لبعض الجينات التي تساهم في الاضطراب ثنائي القطب.

تمام. ولكن بمجرد أن لم يعد الغرض من المرض العقلي ضروريًا لبقاء الإنسان ، فلماذا لم تقم الطبيعة باختيار هذه الجينات؟ لماذا لا يزال معنا؟

نعم. لا توجد إجابة واضحة على ذلك باستثناء حقيقة أن هناك العديد من الجينات التي تساهم قليلاً في خطر الإصابة بالمرض قد يكون تفسيرًا كافيًا. ستواجه الطبيعة صعوبة في التخلص من هذه الأنواع من الجينات من السكان لأن العديد من الأشخاص الذين يحملون هذه الجينات لا يمرضون أبدًا.

من ناحية أخرى ، كان السكان البشريون في فترة من التوسع السريع منذ العصر الجليدي الأخير ، لذلك من المحتمل أنه لم يكن هناك بالفعل الكثير من الانتقاء الطبيعي الذي يؤثر على جنسنا البشري.

أوه ، لقد نجحنا في البقاء على قيد الحياة.

نحن جيدون جدًا في البقاء على قيد الحياة وجيدون جدًا في التكاثر بحيث تستمر حتى أشكال الجينات التي قد تكون غير مؤاتية إلى حد ما في المواقف غير المواتية بمجرد حقيقة أن لدينا جميعًا الكثير من الأطفال وأن هؤلاء الأطفال لديهم الكثير من الأطفال.

قبل أن نصل إلى أسئلة البريد الإلكتروني والهاتف ، أيها الطبيب ، أنت تعمل على دراسة. هل يمكنك إخبارنا قليلاً عما تعمل فيه هذه الأيام؟

نعم فعلا. نحن نستخدم بعضًا من أحدث التقنيات الوراثية لمحاولة الاستفادة من الأسباب الجينية الشائعة والنادرة للاضطراب ثنائي القطب. ومن أجل القيام بذلك ، نطلب من الأشخاص المشاركة الذين قد يكونون من عائلات يعاني فيها العديد من الأشخاص من اضطراب ثنائي القطب ، وكلما كانت الأسرة أكبر كلما كان ذلك أفضل. نأمل أن تعطينا هذه الأنواع من العائلات التي غالبًا ما تكون مميزة جدًا ، مما يعني أن لديها العديد من الأشخاص المصابين بالمرض ، بعض الأفكار عن بعض الأسباب الجينية النادرة للمرض.

في الوقت نفسه ، ندرس أيضًا الأفراد الذين أصيبوا بالاضطراب ثنائي القطب ربما في وقت مبكر من الحياة ، خاصة أولئك الذين أصيبوا به في سن المراهقة ولكن ليس لديهم أقارب مصابين بالمرض ، لأن هذه الأنواع من الأشخاص قد يكون لديهم بالفعل تغيرات وراثية جديدة ، ربما هذه الأنواع من الحذف والازدواجية التي تحدثنا عنها سابقًا. ومرة أخرى ، قد يعطوننا بعض الأفكار الفريدة حول أسباب هذا المرض في عموم السكان.

كيف يمكن لمستمعينا الوصول إليك؟

رائع. سنكون سعداء إذا كان شخص ما مهتمًا بالتعرف على دراساتنا أو التطوع ، فيمكنهم الاتصال بنا. رقمنا هو 1-866-NIH-GENES ، أو يمكنهم إرسال بريد إلكتروني إليّ أو بمنسقة دراستنا Diane Kasuba في NIMH لمزيد من المعلومات.

تمام. لدينا الكثير من الأسئلة عبر البريد الإلكتروني ، لذا دعنا & # x27s نبدأ من نورث ميرتل بيتش ، ساوث كارولينا ، & quot إذا لم يكن لدى أي شخص آخر اضطراب ثنائي القطب في عائلتي ، فلماذا أنا الأول؟ هل من المؤكد أنني سوف أنقله إلى أطفالي؟ متى يوصى بعلاجات الصدمة ، وهل هناك أدوية ثنائية القطب يمكن أن تؤثر على الكبد؟ & quot ؛ هناك الكثير من الأسئلة هناك.

تمام. حسنًا ، دعني أرى ما إذا كان بإمكاني أخذها بالترتيب. السؤال لماذا أنا أول فرد في عائلتي يحصل عليه ، هذا قريب جدًا مما كنا نتحدث عنه منذ لحظة ، أنه يبدو أن هناك أفرادًا ، إنه & # x27s ليس شائعًا ، ولكنه & # x27s أيضًا ليس نادرًا جدًا ، الذين يبدو أنهم يصابون باضطراب ثنائي القطب من اللون الأزرق. هم أول شخص في عائلتهم يحصل عليه. لا نعرف سبب ذلك ، ولكن إحدى النظريات تقول إنه ربما حدث خطأ وراثي قد يكون سببًا للإصابة بهذا الشخص. أو ربما تم حذف أو تكرار جزء صغير من الكروموسوم كجزء من عملية النمو الطبيعية ، وقد أدى ذلك بطريقة ما إلى المرض. لذلك نحن مهتمون جدًا بدراسة أشخاص من هذا القبيل لأنهم قد يعطوننا بعض الأفكار الفريدة حول أسباب هذا المرض.

الآن ، كانت الأسئلة الأخرى هي متى يشار إلى العلاج بالصدمة؟ تم استخدام العلاج بالصدمات الكهربائية أو العلاج بالصدمة للأشخاص الذين يعانون من اضطرابات المزاج لما يقرب من 50 عامًا. وخلال تلك الفترة الزمنية ، أصبحت طرق إدارة العلاج أكثر دقة بكثير بحيث تكون الآثار الجانبية أقل بكثير ، لكنها لا تزال إجراءً كبيرًا إلى حد ما وتتطلب عادة من شخص ما أن يخضع لتخدير عام في المستشفى ، وتكون الآثار الجانبية كبيرة في بعض الأحيان من حيث فقدان الذاكرة على المدى القصير.

في الوقت نفسه ، يمكن أن يكون العلاج بالصدمات الكهربائية علاجًا منقذًا للحياة للأشخاص المصابين بالاكتئاب الذين فشلوا في الاستجابة لأنواع أخرى من العلاج. لذلك لا يزال العلاج شائع الاستخدام في جميع أنحاء الولايات المتحدة وأوروبا اليوم.

وماذا عن مخاوف هذه المستمعة من انتقال الاضطراب ثنائي القطب إلى أطفالها؟

نعم فعلا. حسنًا ، نعلم أن حوالي 15 في المائة من الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب يعانون من اضطراب ثنائي القطب في أقاربهم المقربين بحيث يكون هناك خطر متزايد لانتقال المرض ، ولكنه ليس خطرًا متزايدًا بشكل كبير مقارنة بما قد يحدث في عامه السكان. دائمًا ما أنصح الناس بأنهم يجب ألا يقلقوا كثيرًا بشأن نقل المرض لأنهم ربما فازوا بنسبة 85 في المائة من الوقت & # x27t. ولكن في الوقت نفسه ، إذا كان لديك والد يعاني من المرض ، أو كنت والدًا مصابًا بالمرض ، وكنت تشاهد أطفالك يكبرون ، فلديك مستوى أعلى قليلاً من الشك إذا رأيت مشاكل في الانسحاب السلوكي أو الاجتماعي ، أو المخدرات سوء المعاملة ، أشياء يمكن أن تكون أحيانًا علامة على مشكلة مزاجية كامنة. واحصل على المساعدة في وقت أقرب قليلاً مما قد تفعله بخلاف ذلك لأننا نعلم أن أكبر مشاكل اضطرابات المزاج مثل الاكتئاب والاضطراب ثنائي القطب في هذا البلد في الوقت الحاضر هي أن الناس لا يتلقون العلاج في وقت مبكر بما فيه الكفاية ، أو أنهم لا يتلقون العلاج في الكل.

لذلك لا تقلق ، ولكن ترقب.

كتبت وينونا ، مينيسوتا ، & quot ؛ هل يمكن أن تسبب بعض الأدوية أعراضًا تشبه أعراض الاضطراب ثنائي القطب؟

هناك بعض الأدوية التي يمكن أن تسبب أعراضًا شبيهة بالاضطراب ثنائي القطب ، وربما تكون أكثر الأدوية التي تمت دراستها على نطاق واسع هي أدوية الستيرويد التي تُعطى أحيانًا لمجموعة متنوعة من الأمراض الشديدة. يمكن أن تؤدي إلى نوبات من الاكتئاب وحتى نوبات من الهوس. لكن من المثير للاهتمام أن هذا يبدو أنه شيء يحدث في الأشخاص المعرضين بالفعل للمرض في معظم الحالات. لذا فإن هذا يحصل على فكرة السبب الأساسي أنه ربما يكون هناك شيء يتعلق بمسارات الإجهاد التي من المعروف أن هرمونات الستيرويد تتفاعل معها قد تكون متورطة. ولكن أيضًا مجموعة متنوعة من الهرمونات الأخرى يمكن أن تثير أعراض الاكتئاب. هناك أيضًا أدوية منشطة يتم إعطاؤها أحيانًا والتي يمكن أن تتداخل مع النوم وبالتالي تجعل الشخص عرضة لنوبة أو يمكن أن تسبب نوبات الهوس مباشرة. هذه كلها غير شائعة إلى حد ما ، لكنها يمكن أن تحدث. يمكن للأدوية المضادة للملاريا في بعض الأحيان أن تثير أعراض المزاج ومجموعة متنوعة من الأشياء الأخرى.

أفضل نصيحة هناك هي أنه إذا كنت قلقًا بشأن هذا الخطر ، فتحدث عنه مع طبيبك قبل البدء في تناول الدواء. اقرأ إدخالات العبوة التي تأتي مع الوصفات الطبية الخاصة بك لأن العديد منها سيكون لديها تحذيرات من أن الأشخاص الذين لديهم تاريخ سابق من الاكتئاب أو الاضطراب ثنائي القطب إما يجب أن يأخذوا الدواء على الإطلاق أو يجب أن يأخذوه بحذر شديد.

تكتب نيوارك بولاية نيو جيرسي ، & quot؛ لماذا & # x27t تبدأ الأعراض قبل الأربعينيات من عمري؟ & quot

حسنًا ، ما الذي يحدد حقًا عندما يمرض شخص ما بهذه الأمراض ليس مفهومًا جيدًا. نحن نعلم أن حوالي 80 بالمائة من كل من سيصاب بالاضطراب ثنائي القطب يفعل ذلك بحلول أوائل العشرينات من العمر. لكن الحالات الجديدة من الاضطراب ثنائي القطب التي تحدث في الأربعينيات ليست نادرة ، ونرى أحيانًا أشخاصًا تحدث أول نوبة هوس لهم في الخمسينيات أو الستينيات من العمر. الآن ، نعتقد أن الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب يحدث في وقت متأخر جدًا من حياتهم قد يكون لديهم في الواقع المرض لسبب مختلف عن الأشخاص الذين أصيبوا به في وقت مبكر من الحياة.

حسنًا ، مع تقدم الدماغ في العمر ، تتغير مجموعة متنوعة من الأشياء. هناك خطر متزايد من حدوث مشاكل في القلب والأوعية الدموية والسكتات الدماغية وأشياء من هذا القبيل قد لا يتم اكتشافها إلا أنها يمكن أن تثير أعراضًا نفسية.

ألزهايمر & # x27s ، هل هذا عامل هناك أيضًا؟

يمكن أن يظهر مرض الزهايمر ومجموعة متنوعة من الأمراض الأخرى التي تصيب الدماغ المتقدم في السن أحيانًا بأعراض تبدو في البداية أشبه بالاكتئاب. لذلك من المهم جدًا ، لا سيما عند كبار السن ، أن يتم تقييم هذه الأنواع من الأعراض بعناية من منظور عصبي ونفسي لأن الحالة الكامنة في بعض الأحيان تكون ذات طبيعة عصبية. الآن ، أسارع إلى القول ، رغم ذلك ، حتى في هذه الحالة ، لا يزال العلاج هو نفسه في الأساس. لذلك لا تزال مضادات الاكتئاب هي العلاج المفضل للاكتئاب الذي يحدث للأشخاص الذين لا يعانون من أمراض عصبية وفي الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب في سياق مرض باركنسون أو مرض الزهايمر أو أنواع أخرى من السكتات الدماغية ، أو أشياء من هذا القبيل. لكن يبدو أن المرض متشابه من حيث ما يساعده حتى عندما تكون الأسباب مختلفة.

حسنا. لدينا بريد إلكتروني من Eau Claire، Wisconsin، & quot إلى أي درجة يتطور المرض مع تقدمك في العمر؟ & quot

نعم فعلا. هذا شيء ربما لم يتم دراسته بشكل كافٍ في الاضطراب ثنائي القطب. كما قلت ، إنه مرض يميل إلى البدء في مرحلة المراهقة أو البلوغ المبكر ، وإذا ترك دون علاج ، فسيزداد حدة بشكل عام. نحن نعلم أنه بناءً على الدراسات التي أجريت في عصر ما قبل توفر العلاجات الفعالة. ولكن في العصر الحالي حيث يوجد الكثير من الخيارات الجيدة من حيث مثبتات الحالة المزاجية ومضادات الاكتئاب ومضادات الذهان ، فإن غالبية الناس لا يعانون من تطور في مرضهم. لكن العديد منهم يعانون من أعراض مستمرة يمكن أن تتداخل مع عملهم وحياتهم الاجتماعية حتى عندما لا يكونون مرضى بشدة.

لذلك أعتقد أن المحصلة النهائية هنا هي أنه ليس لدينا حتى الآن طريقة لعلاج المرض ، ويميل الكثير من الناس إلى ظهور أعراض مستمرة من المرض حتى عندما يتلقون العلاج المناسب. يخبرنا هذا أننا بحاجة إلى طرق أفضل للسيطرة على المرض الأساسي.

لدينا بريد إلكتروني من Smithtown ، نيويورك الآن ، & quot

حسنًا ، ليس لدينا بيانات جيدة عن ذلك. يأتي أفضل تقدير من الدراسات الوبائية حيث سألنا الأشخاص المصابين بالمرض عن عدد المرات التي لديهم أقارب مصابين بهذا الاضطراب. وأحد الأشياء التي نعرفها عن الاضطراب ثنائي القطب هو أنه يمكن أن يتخذ أشكالًا مختلفة في أشخاص مختلفين. لذلك إذا درسنا الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب ونظرنا إلى آبائهم وإخوتهم ، وجدنا أن هناك خطرًا متزايدًا للإصابة باضطراب ثنائي القطب ولكن أيضًا معدل أعلى للاكتئاب الشديد واضطراب الهلع وإدمان الكحول ، مما يجعلنا نتساءل عما إذا كان البعض من نفس الشيء يمكن للعوامل الأسرية الأساسية أن تعبر عن نفسها بطرق مختلفة في أشخاص مختلفين.

الآن ، إذا فكرنا في الأمر بهذه الطريقة ، فإن الغالبية العظمى من المصابين باضطراب ثنائي القطب لديهم أحد تلك الأمراض بين أقاربهم المقربين. إذا فكرنا في الأمر بالطريقة الضيقة لقول الاضطراب ثنائي القطب في المريض والاضطراب ثنائي القطب في أشقائهم أو والديهم ، فمن المحتمل أن يكون الرقم في حدود 10 إلى 15 بالمائة. إذن في هذا التعريف الضيق ، لن يكون لغالبية الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب تاريخ عائلي إيجابي.لكن أفضل تخميني ، وأعتقد أن هذا ربما يكون صحيحًا بالنسبة للعديد من الأشخاص الذين يدرسون الاضطراب ثنائي القطب كما أفعل ، هو أن & # x27s ضيقة جدًا في النظرة وأن هذه هي أنواع الجينات التي يمكنها التعبير عن نفسها بطرق متنوعة و أنه ليس من الحكمة تجاهل الاكتئاب الشديد أو اضطراب الهلع أو أنواع أخرى من الأمراض بين الأقارب.

يكتب دايتون ، أوهايو في ، & quot ؛ هل يمكننا أن نتوقع أن ابني الذي يعاني من أسبرجر & # x27s سيصاب أيضًا بحالة ثنائية القطب مثل والده؟ لقد قمنا بتنظيم مجموعة دعم نيو هورايزونز ثنائية القطب. & quot

نعم فعلا. متلازمة Asperger & # x27s هي واحدة من هذه الأمراض التي يعتقد أنها مرتبطة بشكل أساسي بالتوحد ، لذا فهي اضطراب معرفي ولغوي في النمو. لا تتحمل أي علاقة عائلية معروفة بالاضطراب ثنائي القطب ، مما يعني أنه إذا نظرت بين أقارب الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب ، فلن ترى المزيد من متلازمة أسبرجر ، فلن ترى المزيد من التوحد ، ولكن في نفس الوقت هناك بالتأكيد أشخاص يمكن أن يصابوا بكلا المرضين.

في هذه الحالة ، إذا كان والد ابنك يعاني من اضطراب ثنائي القطب ، فهناك خطر متزايد إلى حد ما من أنه قد يمر بهذا الاستعداد. ولكن كما أقول لا يمثل خطرًا متزايدًا بشكل كبير ، وأعتقد أن معظم الناس يعتقدون أن Asperger & # x27s يحتاج إلى العلاج بنفسه وأنه يجب أن يكون هناك مؤشر شك أعلى إلى حد ما إذا كانت هناك أعراض غير عادية أو الأعراض التي قد توحي بالاكتئاب أو الاضطراب ثنائي القطب.

يكتب في نيو لندن ، نيو هامبشاير: & quot ؛ يرفض زوجي التطرق إلى وضعه ثنائي القطب. إجابته دائمًا ، & quot ؛ أثبت ذلك ، أنني أملكها. & quot ؛ يمكنك & # x27t. تم تشخيصه خمس مرات من قبل أطباء مختلفين من خلال أعراضه. هل تستطيع إثبات أن الشخص ثنائي القطب بخلاف سلوكه؟ & quot

أشارك المستمع & # x27s الإحباط. غالبًا ما نجد أشخاصًا نعتقد حقًا أنه يمكننا مساعدتهم إذا تمكنا فقط من مساعدتهم على فهم أنهم أصيبوا بهذا المرض. وهذا أحد الأمور المحيرة بشأن الاضطرابات النفسية بشكل عام ، هو أنه غالبًا ما يكون من الأصعب على الأشخاص الذين لديهم هذه الاضطرابات أن يدركوا أنهم مصابون بها. من السهل على أي منا أن يدرك ما إذا كان لدينا مرض جسدي موجود هناك ، ولكن غالبًا مع أمراض نفسية ليست كذلك. وللأسباب التي تحدثت عنها ، يمكنك حقًا & # x27t إثبات أن شخصًا ما يعاني من اضطراب ثنائي القطب حتى لو كان لديه مجموعة كاملة من عوامل الخطر الجينية. هذا يخبرك فقط أنهم قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بالمرض. إنه لا يثبت أنهم يمتلكونه. لا يوجد اختبار تصوير يمكن إجراؤه. لا يوجد فحص دم يمكن إجراؤه لإثبات إصابة شخص ما بالمرض.

لذلك أشجع دائمًا الأشخاص الذين لديهم شخص عزيز يعتقدون أنه مريض على عدم الاستسلام. فقط دع من تحب يعرف أنك موجود للمساعدة ، وأنك ستحاول حقًا أن تحصل عليه من الرعاية التي يحتاجها ولكن بشكل أساسي يجب أن يكون على استعداد لمواكبة ما يوصي به الأطباء.

الآن ، الجزء الثاني من هذا السؤال هو أن هذا الطبيب يقوم بإعطاء حقن التستوستيرون ، والقلق هو أن ذلك قد يؤدي إلى رفع حالة الهوس لديه.

حسنًا ، كما ذكرت سابقًا ، صحيح أن العلاجات الهرمونية يمكن أن تسهم بالتأكيد في ظهور أعراض الهوس والاكتئاب لدى الأشخاص المعرضين للإصابة بالمرض. لذا ، إذا كنت الطبيب الذي يصف هذا التستوستيرون ، أود أن أسمع من زوجتي المريضات أنه يعتقد أنه يزيد الوضع سوءًا لأنني قد أرغب في إجراء تعديلات على هذا الأساس.

لدينا بريد إلكتروني من ولاية إنديانا ، & quot ما تأثير انقطاع الطمث على الاضطراب ثنائي القطب أو العكس؟ & quot

نعم فعلا. انقطاع الطمث له تأثير كبير على البيولوجيا الهرمونية الأساسية للمرأة ، وبنفس الطريقة التي يمكن أن تؤثر بها الهرمونات التي يتم تناولها خارجيًا على الاضطراب ثنائي القطب ، يمكن أيضًا للتغيرات الهرمونية الطبيعية التي تأتي مع انقطاع الطمث. كان التعليم التقليدي هو أن قاعدة الثلاثيات تنطبق ، وبعد انقطاع الطمث سيشهد حوالي ثلث الأشخاص المصابين باضطراب ثنائي القطب تحسنًا في أعراضهم ، وسيزداد ثلثهم سوءًا ، وسيظل ثلثهم على حاله تقريبًا. لكني أعتقد أن هذا يخبرنا فقط أن جي ، نحن حقًا لا نفهم هذا على المستوى الذي نحتاجه ، وأنه ربما توجد أشكال من الاضطراب ثنائي القطب تتحسن بالفعل بشكل واضح بعد انقطاع الطمث. ربما تكون هذه أشكال من المرض ناتجة عن التغيرات الهرمونية لدى النساء الأصغر سنًا ولكن من الواضح أيضًا أن هناك أشكالًا تزداد سوءًا بعد انقطاع الطمث ، وعلينا أن نفهم سبب ذلك.

حسنا. دكتور ، لقد انتهى وقتنا تقريبًا. ولكن قبل أن نذهب ، أخبرنا سريعًا مرة أخرى عن دراستك ، ولخص دراستك ، واترك لمستمعينا بعض الأفكار.

بالتأكيد. حسنًا ، الشيء الرئيسي الذي أريد أن أتركه للناس هو ألا يفقدوا الأمل أبدًا. نحن الآن في حقبة اكتشافات غير مسبوقة في هذا المجال. كل أسبوع تقريبًا ، يتم اكتشاف شيء جديد تمامًا ، وأنا متفائل حقًا أن يؤدي ذلك & # x27s إلى بعض العلاجات الجديدة في المستقبل القريب.

نحن نشجع الأشخاص إذا كانوا مصابين بالمرض ، خاصةً إذا كانوا ينتمون إلى عائلة كبيرة حيث يعاني العديد من الأشخاص من اضطراب ثنائي القطب ، على الاتصال بنا والتحدث معنا بشأن المشاركة في دراستنا. من السهل جدًا القيام بذلك. ليس عليك السفر إلى بيثيسدا. يمكننا التعامل مع كل شيء عبر الهاتف. وهي طريقة للمساهمة حقًا في نوع التقدم الطبي الذي نحتاجه لعق هذا الاضطراب في الأجيال القادمة. الرقم مرة أخرى هو 1-866-NIH-GENES أو يمكنك مراسلتنا عبر البريد الإلكتروني ، وسنكون سعداء بتزويدك بالمعلومات.

شكرا جزيلا لك دكتور مكماهون وشكرا للجمهور لانضمامك إلينا الليلة.


مناقشة

العلاج المثالي للمرضى الذين يعانون من تنكس مستقبلات الضوء لن يستعيد فقط حساسية الضوء لشبكية العين ولكن (1) سيعمل أيضًا في شدة الضوء البيئي ، (2) سيكون متوافقًا من الناحية الفسيولوجية مع الشبكية الداخلية الباقية ، (3) سيحافظ على النطاق الطبيعي لخصائص الزناد RGC ، و (4) سيكون خاليًا من الآثار الجانبية السامة والمناعة. يجب أن يتم تحقيق كل هذا باستخدام تقنية سريرية آمنة وطفيفة التوغل. Opto-mGluR6 ، الذي يتغلب على معظم أوجه القصور في أدوات علم البصريات الوراثي الحالية ، يلبي معظم هذه المعايير ويعزز الجدوى السريرية لاستعادة الرؤية الوراثية.

لقد أظهرنا أن Opto-mGluR6 الذي يستهدف الخلايا الشبكية ثنائية القطب في الفئران التي تعاني من تنكس مستقبلات الضوء لا يستعيد فقط حساسية الضوء في RGCs في شدة الضوء المعتدلة ، بل يعيد أيضًا إنشاء استجابات ضوئية RGC متنوعة تشتمل على ON ، OFF ، ON-OFF ، مستدام ، وعابر استجابات. يشير هذا إلى أن Opto-mGluR6 قادر على دفع خلايا ON-bipolar بشكل كافٍ إلى الخلايا العصبية من الدرجة الثالثة بعد المشبكي لتنشيط حلقات ردود فعل amacrine المثبطة تشريح إشارة الخلية ثنائية القطب ON ، وإيقاف تشغيل ، وعابر ، ومستدام [46].

Opto-mGluR6 هو مستقبل أيضي ينشط بالضوء وقادر على تضخيم الإشارات الضوئية من خلال السلسلة الإنزيمية المقترنة ببروتين G الموجودة مسبقًا لـ mGluR6. تنشأ حساسية الضوء المتزايدة لـ Opto-mGluR6 بالفعل من تضخيم الإشارة داخل الخلايا وليس التقارب البسيط للخلايا ثنائية القطب الأكثر تعبيرًا في الماوس المعدّل وراثيًا على عكس التجارب مع الفئران المنقولة بـ rAAV واضحًا من الشكل 4C. من ناحية أخرى ، فإن القناة الأيونية ChR2 لها موصلية أحادية صغيرة جدًا (

60 fS) [52] ، ومستويات تعبير عالية مطلوبة لإزالة الاستقطاب الكافي للخلايا ثنائية القطب وتنشيط الدوائر الشبكية الداخلية. نتيجة لذلك ، تطلب استرداد استجابات OFF-RGC غير المباشرة (بالإضافة إلى استجابات ON) مستويات عالية جدًا من تعبير ChR2 [53،54]. يعد Opto-mGluR6 أكثر من ثلاث مرات من حيث الحجم أكثر حساسية للضوء من ChR2 ويتم استعادته حتى في نظام rAAV منخفض التعبير الخاص بنا على حد سواء استجابات التشغيل والإيقاف. ابتكر لين وآخرون فكرة تضخيم الإشارة الضوئية من خلال اقتران بروتين G. (2008) ، الذين استخدموا الميلانوبسين غير المعدل معبراً عنه خارجياً في عدد كبير من الخلايا الجذعية للأنسجة (وخلايا الشبكية الداخلية الأخرى) في rd1 الفئران. بينما حققوا حساسية ضوء RGC مماثلة لـ Opto-mGluR6 ، والتي تتوافق مع حساسية ipRGCs [55،56] ، كانت استجابات RGC التي سجلها لين وزملاؤه من النوع ON ، متغيرة وبطيئة (بترتيب الثواني) [13]. في المقابل ، كانت الاستجابات في شبكية العين التي تعبر عن Opto-mGluR6 من النوعين ON و OFF ، مع حركية سريعة مماثلة لاستجابات الضوء المسجلة من شبكية العين السليمة من النوع البري. يشير هذا إلى أن Opto-mGluR6 يتجمع مع مجمعات بروتين G / RGS / TRPM1 الموجودة مسبقًا من mGluR6 الأصلي للتوسط في حركيات الاستجابة السريعة [21،22]. طريقة أخرى مثيرة للاهتمام لتوليد mGluRs قابلة للتنشيط بالضوء تستخدم الروابط الاصطناعية القابلة للتحويل الضوئي [26]. على الرغم من أن هذا النهج يشترك في بعض مزايا Opto-mGluR6 ، إلا أن المحولات الضوئية الاصطناعية تعتمد على المكملات الخارجية المستمرة للرابطات الاصطناعية ، مما يحد من فائدتها في السياق السريري.

من خلال استهداف أجسام الخلايا المتباعدة بإحكام للخلايا ثنائية القطب ، لم نستفد فقط من تضخيم إشارة تسلسل مستقبلات التمثيل الغذائي داخل الخلايا ثنائية القطب وتقارب الخلايا العصبية من القطبين إلى الخلايا الجذعية الجنينية ولكن أيضًا حققنا ارتفاعًا نسبيًا في التقاط الفوتون [57]. الحد الأدنى من شدة الضوء المطلوبة لتحفيز الخلايا الجذعية الجنينية في شبكية العين التي تعبر عن البصريات mGluR6 (

10 11 فوتون s -1 سم -2) في نطاق شدة عتبة الرؤية المخروطية [32]. في المقابل ، يبدأ ChR2 فقط في الاستجابة عند شدة الضوء المعادلة ليوم مشمس في حقل ثلجي [33]. على الرغم من وجود متغيرات جديدة لـ ChR2 مع زيادة حساسية الضوء [14،16] ، إلا أنها لا تزال بشكل ملحوظ (1-2 وحدة لوغاريتمية) أقل حساسية للضوء من Opto-mGluR6 وتحمل جميع قيود البروتينات الميكروبية. تعد حساسية الضوء العالية نسبيًا لاستجابات Opto-mGluR6 بوساطة ميزة واضحة على ChR2 فيما يتعلق بالتطبيق السريري المحتمل. يمكن تنشيط Opto-mGluR6 في ضوء النهار ولا يتطلب معدات تقنية متقنة مثل نظارات التكثيف ومحولات الصور. على الرغم من أنه من المعروف أن السمية الضوئية تؤثر بشكل رئيسي على المستقبلات الضوئية [58] ، إلا أنه ينبغي النظر إليها في سياق سريري. غالبًا ما يمتلك مرضى RP مخاريط متبقية في النقرة [8] والتي يمكن الحفاظ عليها بواسطة العلاج الدوائي و microRNA (miRNA) [3] الذي يتم إجراؤه بالتزامن مع علاج Opto-mGluR6 للشبكية الداخلية. ميزة أخرى لـ Opto-mGluR6 هي توافقها الفسيولوجي العالي. تنشأ المجالات خارج الخلوية من الميلانوبسين ، وهو بروتين شبكي أصلي وبالتالي غير مناعي. تنشأ الأجزاء داخل الخلايا من mGluR6 ، وهو مستقبلات الجلوتامات الخاصة بـ ON-bipolar. لذلك ، يتم التحكم في دوران البروتين ونقله ونشاطه داخل الخلية ON-bipolar من خلال آليات موجودة مسبقًا ، مما يقلل من خطر حدوث خلل في التمثيل الغذائي للخلايا السليمة [59]. على الرغم من أننا لم نلاحظ استجابات سامة للخلايا أو استجابات مناعية حادة في الفئران المعالجة بـ rAAV-Opto-mGluR6 ولم يتم توقع هذه التفاعلات ، يجب تقييم السلامة على المدى الطويل بعناية قبل النظر في Opto-mGluR6 للاستخدام السريري.

تُظهر بيانات التصوير القشري بوضوح أن تنشيط V1 المدفوع بصريًا موجود بشكل موثوق في كل من عمر 6 و 9 أشهر rd1_Opto-mGluR6 الفئران ، بينما يبلغ عمرها 6 أشهر فقط rd1 كان لدى الفئران تنشيط V1 ضعيف ولكن لا يزال قابلاً للاكتشاف. على الرغم من أن بيانات التصوير القشري تتماشى مع اختبارات الرؤية السلوكية في حقيقة أن أداء الفئران المعدلة وراثيًا كان أفضل بكثير من أداء الفئران غير المعدلة وراثيًا ، إلا أن طول عمر استجابة الضوء V1 في rd1 كانت الفئران غير متوقعة إلى حد ما لأننا لم نقيس استجابات RGC ولا OKR في rd1 عمر الفئران

6 أشهر (الشكل 8 أ ، S3 الشكل). ومع ذلك ، فإن بيانات التصوير الحالية تتماشى تمامًا مع تقرير سابق يظهر الاستجابات القشرية في rd1 الفئران حتى عمر 240 p [60]. على غرار الدراسات السابقة [8،60] ، وجدنا مخاريط متبقية في شبكية العين بعمر 6 و 9 أشهر rd1 الفئران ، انخفض عددها في الفئران الأكبر سنًا وكلها ذات أشكال غير نمطية تفتقر إلى الأجزاء الخارجية (S6A و S6B الشكل). نظرًا لأنه ثبت أن هذه المخاريط غير النمطية لم تعد تمنح حساسية للضوء لشبكية العين [8] ، فإننا لا نعتبرها مصدر تنشيط V1 المتبقي. نقترح بدلاً من ذلك أن النشاط المتبقي ينشأ في ipRGCs ، والذي ثبت أنه يقود نشاط V1 في rd / rd cl الفئران التي تفتقر إلى القضبان والمخاريط تمامًا [51]. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن الفئران التي تفتقر إلى الميلانوبسين لديها عجز سلوكي في حساسية التباين وأن استجابات الميلانوبسين مدفوعة بكثافة ضوء أقل مما كان مقدرًا سابقًا [61]. يشير كل هذا إلى أنه سيتم تنشيط ipRGCs في تجارب التصوير البصري لدينا ويمكن أن تكون مصدر نشاط V1 الشبكي المتبقي. ومع ذلك ، أشار الوسم المناعي إلى عدم وجود فرق في عدد ipRGCs في شبكية العين من عمر 6 و 9 أشهر. rd1 الفئران (S6 Fig) ، ولذلك فمن غير الواضح لماذا تختفي استجابة V1 عند p282. أحد الاحتمالات هو أن المدخلات من ipRGCs وحدها أضعف من أن تحافظ على بنية الخرائط القشرية ، والتي يُعرف عنها بعض اللدونة في الفئران البالغة [62].

على الرغم من مزايا Opto-mGluR6 ، لا يزال من الممكن تحسين استعادة الرؤية. على غرار أدوات علم البصريات الوراثي الأخرى ، فإن Opto-mGluR6 غير قادر على استعادة رؤية الألوان أو النطاق الكامل للتكيف مع الضوء لشبكية العين ، والتي تتوسطها إلى حد كبير الخلايا الأفقية الشبكية التي يتم تجاوزها عند تنشيط الخلايا ثنائية القطب مباشرة. مع ذلك ، قد يكون تجاوز الخلايا الأفقية مفيدًا أيضًا حيث تم الإبلاغ عن أن إعادة التشكيل العصبي في الشبكية المتدهورة تؤثر - إلى جانب المستقبلات الضوئية - على الخلايا الأفقية بشكل أساسي [11]. نظرًا لأننا لاحظنا أن استجابات RGC الإجمالية في rd1-كانت الفئران Opto-mGluR6 غالبًا أضعف وذات طبيعة عابرة أكثر من رؤية الفئران ، بينما كانت متشابهة في Pde6b + _Opto-mGluR6 الفئران ، يبدو أن التغييرات الفسيولوجية والتشريحية الإضافية تؤثر على الجزء الداخلي المتدهور rd1 شبكية العين. لصالح نهج إنقاذ الخلايا ثنائية القطب ، هناك تقارير تفيد بأن المحاور العصبية للخلايا ثنائية القطب في شبكية العين المتدهورة تحافظ على بنيتها [9] وأن تنشيط الخلايا ثنائية القطب ON-bipolar يعزز تكوّن عناصر تسلسل إشارة mGluR6 الضرورية لنشاط TRPM1 [63]. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن أن الخلايا ثنائية القطب في rd1 تستقر شبكية العين عند إمكانات مفرطة الاستقطاب نسبيًا ، مما يشير إلى أن سلسلة مستقبلات mGluR6 إما خاضعة للتنظيم المنخفض أو غير حساسة [64]. يتوافق هذا مع دراسات الملصقات الكيميائية التي اقترحت الإغلاق الدائم لقناة TRPM1 في rd1 الفئران [65]. كما تم اقتراح أن الخلايا المخروطية ON-bipolar و AII amacrine تنتج تذبذبات ذاتية في الشبكية المتدهورة والتي يمكن أن تؤدي إلى تدهور الإشارة البصرية [64]. يمكن أن يؤدي كلا الإجراءين المذكورين أعلاه إلى تقليل استجابات RGC في rd1الفئران -Opto-mGluR6. ومع ذلك ، بما أنه لا يزال يُعرف القليل عن التغييرات التي تحدث في الخلايا العصبية الداخلية للشبكية بعد فقدان مستقبلات الضوء ، فمن الضروري النظر في النتائج من rd1 الفئران وربما أخرى بحث وتطوير بحذر ، لا سيما فيما يتعلق باستخلاص النتائج من أجل علاج المرضى من البشر. في هذا الصدد ، قد تعمل Opto-mGluR6 كأداة مفيدة للتحقيق في إعادة التنظيم الداخلي للشبكية أثناء تقدم التنكس في بحث وتطوير نماذج الماوس بمزيد من التفصيل ، مما يزودنا بمعرفة أكثر قوة. الاحتمال الآخر المثير للاهتمام هو ما إذا كان التحفيز المزمن لـ Opto-mGluR6 في الخلايا ثنائية القطب قد يمنع العملية التنكسية لإعادة التشكيل داخل الخلايا الداخلية. rd1 شبكية العين ويحتمل أن تحمي شبكية العين من التلف المستمر. من المعتقد أن إعادة تشكيل الشبكية ناتج عن نزع النمذجة بسبب نقص النشاط [66] وبالتالي ، فإن الاستعادة في الوقت المناسب لحساسية ضوء الخلية ثنائية القطب أثناء العملية التنكسية للمستقبلات الضوئية قد تحد من إعادة النمذجة غير القابلة للتكيف.

rAAVs غير المسببة للأمراض التي تمتلك سمية خلوية منخفضة وقدرة مناعية [67] والقدرة على التوسط في التعبير الجيني مدى الحياة هي حاليًا أكثر النواقل شيوعًا المستخدمة في توصيل الجينات العلاجية لشبكية العين في النماذج الحيوانية والتجارب السريرية البشرية [68]. تلقى العلاج باستبدال الجينات البشرية في شبكية العين باستخدام rAAVs حالة دواء جديد تجريبيًا وتم اختباره بنجاح في المرضى من البشر دون سمية كبيرة أو تفاعلات مناعية [69،70]. وهذا يجعل نواقل rAAV مثالية لإدخال أدوات علم البصريات الوراثي بثبات وقوة في عصبونات شبكية معينة [7،8،9،12]. ومع ذلك ، فإن كابسيدات rAAV من النوع البري لها فعالية ضئيلة في نقل الخلايا ثنائية القطب. قد يكون لهذا عدة أسباب: (1) موضع الخلايا ثنائية القطب في شبكية العين ، بما في ذلك الحاجز الضيق الذي يتكون من الغشاء المحدد الداخلي ، والذي قد يعيق وصول الخلايا ثنائية القطب إلى الخلايا ثنائية القطب بأعداد كبيرة ، (2) قدرة قفيصة rAAV للارتباط بالخلايا ثنائية القطب ، و (3) تهريب rAAV داخل الخلايا دون المستوى الأمثل وانهيار القفيصة. في هذه الدراسة ، استخدمنا rAAVs المهندسة كابسيد مع مخلفات متحولة من التيروزين إلى فينيل ألانين [30] ، والتي كانت قادرة على إصابة أعداد كافية من الخلايا ثنائية القطب للحث على استجابات ضوء RGC. ومع ذلك ، لم يتم استرداد الاستجابات التي يتم تشغيلها بالضوء في جميع RGCs ، وتمت زيادة فترات استجابة الاستجابة والتباين ، وانخفضت معدلات ارتفاع RGC القصوى إلى ثلث معدلات الارتفاع المقاسة في RGCs من المعدلة وراثيًا rd1_Opto-mGluR6 الفئران. لذلك فإن زيادة التعبير الفيروسي أمر حتمي للتطبيقات السريرية المحتملة في المستقبل. قدم تقريران حديثان متغيرات rAAV كابسيد المعدلة التي أظهرت a

زادت 7 أضعاف كفاءة تحويل ON-bipolar لـ ChR2 عند مقارنتها بكبسولات rAAV المتحولة من التيروزين إلى فينيل ألانين المستخدمة في هذه الدراسة [53،54]. في حين أن الدراسات السابقة ذات التعبير المنخفض عن ChR2 استعادت فقط استجابات ON في RGCs [9،12] ، أدى استخدام متغيرات rAAV الجديدة إلى استعادة استجابات ON و OFF RGC ، مما يؤكد أن محرك الخلية ثنائي القطب القوي أمر ضروري بشكل غير مباشر تنشيط الخلايا خارج القطبين عبر شبكة خلايا AII amacrine.

بصرف النظر عن إمكاناته العلاجية ، يوفر Opto-mGluR6 نهجًا جديدًا لدراسة الخلايا ثنائية القطب ودوائر الشبكية الداخلية. علاوة على ذلك ، فإن معرفة هندسة mGluRs القابلة للتنشيط بالضوء والمقاومة للتبييض ستسهل التحقيقات في أدوار mGluRs في اللدونة المتشابكة والذاكرة والمرض.


أنواع الاضطراب ثنائي القطب

الاضطراب ثنائي القطب هو مرض يستمر مدى الحياة. يمكن أن تحدث نوبات الهوس والاكتئاب مرة أخرى في نهاية المطاف إذا لم تحصل على العلاج. يستمر ظهور الأعراض على العديد من الأشخاص في بعض الأحيان ، حتى بعد الحصول على علاج للاضطراب ثنائي القطب. فيما يلي أنواع الاضطراب ثنائي القطب:

  • ثنائي القطب أنا اضطراب يتضمن فترات من نوبات مزاجية حادة من الهوس إلى الاكتئاب.
  • القطبين الثاني اضطراب هو شكل أكثر اعتدالًا من ارتفاع الحالة المزاجية ، وينطوي على نوبات أكثر اعتدالًا من الهوس الخفيف والتي تتناوب مع فترات من الاكتئاب الشديد.يصف فترات وجيزة من أعراض الهوس الخفيف بالتناوب مع فترات وجيزة من أعراض الاكتئاب التي ليست واسعة النطاق أو طويلة الأمد كما هو الحال في نوبات الهوس الخفيف الكامل أو نوبات الاكتئاب الكاملة.
  • "ميزات مختلطة " يشير إلى حدوث أعراض متزامنة لاضطرابات مزاجية معاكسة أثناء نوبات الهوس أو الهوس الخفيف أو الاكتئاب. تتميز بالطاقة العالية والأرق والأفكار المتسارعة. في الوقت نفسه ، قد يشعر الشخص باليأس واليأس وسرعة الانفعال والانتحار.
  • التدوير السريع هو مصطلح يصف وجود أربع نوبات مزاجية أو أكثر خلال فترة 12 شهرًا. يجب أن تستمر الحلقات لبعض الحد الأدنى لعدد الأيام حتى يتم اعتبارها حلقات متميزة. يعاني بعض الأشخاص أيضًا من تغيرات في القطبية من الأعلى إلى المنخفض أو العكس خلال أسبوع واحد ، أو حتى خلال يوم واحد ، مما يعني أن ملف تعريف الأعراض الكامل الذي يحدد حلقات منفصلة ومتميزة قد لا يكون موجودًا (على سبيل المثال ، قد لا يكون الشخص موجودًا. ليس لديك نقص في الحاجة للنوم). أحيانًا ما يُطلق عليه اسم الدراجات "فائقة السرعة" ، هناك جدل داخل الطب النفسي حول ما إذا كانت هذه الظاهرة صالحة أو ميزة راسخة في الاضطراب ثنائي القطب. يمكن أن يحدث نمط من التدوير السريع في أي وقت أثناء المرض ، على الرغم من أن بعض الباحثين يعتقدون أنه قد يكون أكثر شيوعًا في مراحل لاحقة من مدة المرض. يبدو أن النساء أكثر عرضة من الرجال لركوب الدراجات بسرعة. يزيد نمط الدوران السريع من خطر الإصابة بالاكتئاب الشديد ومحاولات الانتحار. قد ترتبط مضادات الاكتئاب أحيانًا بتحفيز أو إطالة فترات الدوران السريع. ومع ذلك ، فإن هذه النظرية مثيرة للجدل ولا تزال قيد الدراسة.

مصادر

المرجع الطبي لـ WebMD: "الاضطراب ثنائي القطب (اضطراب الهوس الاكتئابي)."

تقييم WebMD Plus: تقييم الاضطراب ثنائي القطب.

المعهد الوطني للصحة العقلية: "دراسات المرأة خطوة بخطوة BD."

برنامج البحوث والعيادة ثنائية القطب بمستشفى ماساتشوستس العام.

MedicineNet: "الاضطراب ثنائي القطب (الهوس)."

المرجع الطبي WebMD: "آثار الاكتئاب غير المعالج".

الرابطة الأمريكية للطب النفسي: "إرشادات الممارسة لعلاج المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب."


جذور المرض العقلي

ما مقدار المرض العقلي الذي يمكن لبيولوجيا الدماغ تفسيره؟

لا يشبه تشخيص المرض العقلي تشخيص الأمراض المزمنة الأخرى. يتم التعرف على أمراض القلب بمساعدة اختبارات الدم وتخطيط القلب الكهربائي. يتم تشخيص مرض السكري عن طريق قياس مستويات السكر في الدم. لكن تصنيف المرض العقلي هو مسعى أكثر ذاتية. لا يوجد اختبار دم للاكتئاب ولا يمكن للأشعة السينية تحديد الطفل المعرض لخطر الإصابة بالاضطراب ثنائي القطب. على الأقل ليس بعد.

بفضل الأدوات الجديدة في علم الوراثة وتصوير الأعصاب ، يحرز العلماء تقدمًا نحو فك رموز تفاصيل البيولوجيا الأساسية للاضطرابات العقلية. ومع ذلك ، يختلف الخبراء حول المدى الذي يمكننا من خلاله دفع هذا النموذج البيولوجي. هل الأمراض العقلية هي مجرد أمراض جسدية تصيب الدماغ؟ أم أن هذه الاضطرابات تنتمي إلى فئة خاصة بهم؟

يعتقد إريك كانديل ، دكتوراه في الطب ، الحائز على جائزة نوبل وأستاذ علوم الدماغ في جامعة كولومبيا ، أن الأمر كله يتعلق بالبيولوجيا. يقول: "كل العمليات العقلية هي عمليات دماغية ، وبالتالي فإن جميع اضطرابات الأداء العقلي هي أمراض بيولوجية". "الدماغ هو عضو العقل. في أي مكان آخر يمكن أن يكون [المرض العقلي] إذا لم يكن في الدماغ؟"

تكتسب وجهة النظر هذه مؤيدين بسرعة ، ويرجع الفضل في ذلك جزئيًا إلى Thomas R. Insel ، العضو المنتدب ، مدير المعهد الوطني للصحة العقلية ، الذي دافع عن منظور بيولوجي خلال فترة عمله في الوكالة.

بالنسبة إلى Insel ، لا تختلف الأمراض العقلية عن أمراض القلب أو السكري أو أي مرض مزمن آخر. يقول إن جميع الأمراض المزمنة لها مكونات سلوكية بالإضافة إلى مكونات بيولوجية. "الاختلاف الوحيد هنا هو أن العضو المهم هو الدماغ بدلاً من القلب أو البنكرياس. لكن نفس المبادئ الأساسية تنطبق."

مجموعة أدوات جديدة

يقول إنسل ، خذ أمراض القلب. قبل قرن من الزمان ، لم يكن لدى الأطباء سوى القليل من المعرفة حول الأساس البيولوجي لأمراض القلب. يمكنهم فقط مراقبة العرض الجسدي للمريض والاستماع إلى شكاوى المريض الشخصية. اليوم يمكنهم قياس مستويات الكوليسترول ، وفحص النبضات الكهربائية للقلب باستخدام مخطط كهربية القلب ، والتقاط صور مفصلة بالأشعة المقطعية للأوعية الدموية والشرايين لتقديم تشخيص دقيق. نتيجة لذلك ، يقول إنسل ، انخفض معدل الوفيات من النوبات القلبية بشكل كبير في العقود الأخيرة. يقول: "في معظم مجالات الطب ، لدينا الآن مجموعة أدوات كاملة لمساعدتنا على معرفة ما يجري ، من المستوى السلوكي إلى المستوى الجزيئي. وقد أدى ذلك حقًا إلى تغييرات هائلة في معظم مجالات الطب".

يعتقد إنسل أن تشخيص وعلاج الأمراض العقلية هو اليوم حيث كان طب القلب قبل 100 عام. ومثل طب القلب في العام الماضي ، فإن المجال مهيأ لتحول جذري ، كما يقول. "نحن حقًا على أعتاب ثورة في طريقة تفكيرنا في الدماغ والسلوك ، جزئيًا بسبب الاختراقات التكنولوجية. أخيرًا يمكننا الإجابة على بعض الأسئلة الأساسية."

في الواقع ، توصل العلماء في السنوات الأخيرة إلى العديد من الاكتشافات المثيرة حول وظيفة - واختلال - الدماغ البشري. لقد حددوا الجينات المرتبطة بالفصام واكتشفوا أن تشوهات معينة في الدماغ تزيد من خطر إصابة الشخص باضطراب ما بعد الصدمة بعد حدث مؤلم. ركز آخرون على الحالات الشاذة المرتبطة بالتوحد ، بما في ذلك نمو الدماغ غير الطبيعي وقلة الاتصال بين مناطق الدماغ.

بدأ الباحثون أيضًا في بلورة تفسير فسيولوجي للاكتئاب. شاركت هيلين مايبرغ ، أستاذة الطب النفسي وعلم الأعصاب في جامعة إيموري ، بنشاط في الأبحاث التي حددت منطقة من الدماغ - منطقة برودمان 25 - وهي منطقة مفرطة النشاط في الأشخاص المصابين بالاكتئاب. يصف مايبيرج المنطقة 25 بأنها "صندوق التوصيل" الذي يتفاعل مع مناطق أخرى من الدماغ مرتبطة بالمزاج والعاطفة والتفكير. لقد أثبتت أن التحفيز العميق للدماغ في المنطقة يمكن أن يخفف الأعراض لدى الأشخاص المصابين بالاكتئاب المقاوم للعلاج (Neuron ، 2005).

يقول مايبيرج إن خرائط الدوائر العصبية للاكتئاب قد تعمل في النهاية كأداة للتشخيص والعلاج. وتضيف أن فهم علم الأحياء الأساسي يمكن أن يساعد المعالجين وعلماء الأدوية النفسية على تحديد المرضى الذين سيستفيدون من العلاج المكثف ، وأيهم من غير المحتمل أن يتحسن بدون دواء. وتقول إن هذا سيكون تحسنًا مرحبًا به. "المتلازمات غير محددة وفقًا لمعاييرنا الحالية لدرجة أن أفضل ما يمكننا فعله الآن هو قلب عملة معدنية. نحن لا نفعل ذلك لأي فرع آخر من فروع الطب" ، كما تقول.

ومع ذلك ، على الرغم من التقدم والوعود في بحثها ، فإن Mayberg ليست مستعدة للاعتراف بأن جميع الأمراض العقلية سيتم وصفها يومًا ما بمصطلحات بيولوجية بحتة. تقول: "كنت أعتقد أنه يمكنك تحديد موقع كل شيء ، وأنه يمكنك شرح جميع المتغيرات من خلال علم الأحياء". "أعتقد أنه في عالم مثالي يمكنك ذلك ، لكن ليس لدينا الأدوات لشرح كل هذه الأشياء لأننا لا نستطيع التحكم في جميع المتغيرات."

وتقول إن واحدة من أكبر المشاكل هي أن تشخيص الأمراض العقلية غالبًا ما يكون من الفئات الشاملة التي تشمل العديد من الأعطال الأساسية المختلفة. لطالما وصفت الأمراض العقلية بأعراضها الخارجية ، بدافع الضرورة والراحة. ولكن كما أن مرضى السرطان هم مجموعة متنوعة للغاية تتميز بالعديد من مسارات المرض المختلفة ، فمن المرجح أن يشمل تشخيص الاكتئاب الأشخاص الذين يعانون من العديد من المشكلات الأساسية الفريدة. يمثل ذلك تحديات لتعريف المرض من الناحية البيولوجية. يقول مايبيرج: "للاكتئاب أنماط". "التحذير هو أن مجموعات مختلفة من المرضى لديهم أنماط مختلفة بشكل واضح - ومن المحتمل أن تكون هناك حاجة إلى تدخلات محددة مختلفة."

عطل في البرنامج

عندما يتعلق الأمر بالمرض العقلي ، لا ينطبق نهج مقاس واحد يناسب الجميع. قد تكون بعض الأمراض ذات طبيعة فسيولوجية بحتة. يقول ريتشارد ماكنالي ، دكتور في علم النفس السريري في جامعة هارفارد ومؤلف كتاب 2011 "ما هو المرض العقلي؟" في هذه الأمراض ، كما يقول ، تظهر التشوهات الهيكلية والوظيفية في فحوصات التصوير أو أثناء تشريح ما بعد الوفاة.

لكن بالنسبة للحالات الأخرى ، مثل الاكتئاب أو القلق ، فإن الأساس البيولوجي أكثر ضبابية. يلاحظ ماكنالي أنه غالبًا ما يكون للأمراض العقلية أسباب متعددة ، بما في ذلك العوامل الوراثية والبيولوجية والبيئية. بالطبع ، هذا صحيح بالنسبة للعديد من الأمراض المزمنة ، بما في ذلك أمراض القلب والسكري. لكن بالنسبة للأمراض العقلية ، نحن بعيدون بشكل خاص عن فهم التفاعل بين تلك العوامل.

هذا التعقيد هو أحد الأسباب التي تجعل خبراء مثل جيروم ويكفيلد ، دكتوراه ، DSW ، أستاذ العمل الاجتماعي والطب النفسي في جامعة نيويورك ، يعتقدون أن هناك تركيزًا كبيرًا على بيولوجيا المرض العقلي في هذه المرحلة في فهمنا لـ مخ. لقد كشفت عقود من الجهد المبذول لفهم بيولوجيا الاضطرابات العقلية عن أدلة ، لكن هذه القرائن لم تترجم إلى تحسينات في التشخيص أو العلاج ، كما يعتقد. يقول ويكفيلد: "لقد وضعنا عشرات المليارات من الدولارات في محاولة لتحديد المؤشرات الحيوية والركائز البيولوجية للاضطرابات العقلية". "الحقيقة أننا حصلنا على القليل جدا من كل ذلك."

من المؤكد أن ويكفيلد يقول إن بعض الاضطرابات النفسية من المحتمل أن تكون بسبب خلل وظيفي في الدماغ. ومع ذلك ، قد ينبع البعض الآخر من مزيج صدفة من سمات الشخصية الطبيعية. يقول: "في الحالة غير المعتادة حيث تتجمع السمات الطبيعية في تكوين معين ، قد تكون غير قادر على التكيف مع المجتمع". "أطلق عليه اضطرابًا عقليًا إذا كنت تريد ، ولكن لا يوجد خلل في دماغك."

ويضيف أنه يمكنك التفكير في الدماغ كجهاز كمبيوتر. دارات الدماغ تعادل الأجهزة. ولكن لدينا أيضًا ما يعادل البرمجيات البشرية. "على وجه التحديد ، لدينا معالجة ذهنية للتمثيلات العقلية ، والمعاني ، والتكييف ، ومستوى كامل من المعالجة يتعلق بهذه القدرات النفسية" ، كما يقول. مثلما تكون أخطاء البرامج غالبًا سبب مشكلات الكمبيوتر لدينا ، يمكن معالجة اللوحات الأم العقلية الخاصة بنا من خلال معالجتنا النفسية ، حتى عندما تعمل الدوائر الأساسية كما تم تصميمها. يقول: "إذا ركزنا فقط على مستوى الدماغ ، فمن المحتمل أن نفقد الكثير مما يحدث في الاضطرابات العقلية".

يكمن الخطر في إيلاء الكثير من الاهتمام للعوامل البيولوجية في أنه قد يتم التغاضي عن العوامل البيئية والسلوكية والاجتماعية المهمة التي تسهم في الإصابة بالأمراض العقلية. يقول ويكفيلد: "من خلال التركيز المفرط على العوامل البيولوجية ، فإننا نلحق الضرر بالمرضى". لقد رأى علامة حمراء في دراسة أجراها ستيفن ماركوس ، دكتوراه ، ومارك أولفسون ، دكتوراه في الطب ، وجدت أن النسبة المئوية للمرضى الذين يتلقون العلاج النفسي للاكتئاب انخفضت من 53.6 في المائة في عام 1998 إلى 43.1 في المائة في عام 2007 ، في حين ظلت معدلات استخدام مضادات الاكتئاب تقريبًا. نفس الشيء (محفوظات الطب النفسي العام, 2010).

وجهة نظر دقيقة

في غضون ذلك ، يمكن أن تساعد المنطقة الناشئة في علم التخلق الوراثي في ​​توفير صلة بين الأسباب البيولوجية والأسباب الأخرى للأمراض العقلية. يدرس بحث علم الوراثة الوراثي الطرق التي تغير بها العوامل البيئية الطريقة التي تعبر بها الجينات عن نفسها. يقول ماكنالي: "يتم تشغيل أو إيقاف تشغيل بعض الجينات ، أو التعبير عنها أو عدم التعبير عنها ، اعتمادًا على المدخلات البيئية".

وجدت إحدى أولى تجارب علم التخلق الكلاسيكي ، التي أجراها باحثون في جامعة ماكجيل ، أن الجراء من أمهات الجرذان المهملة كانت أكثر حساسية للتوتر في مرحلة البلوغ من الجراء التي نشأت من قبل الأمهات الناشطات (Nature Neuroscience ، 2004). يمكن إرجاع الاختلافات إلى الواسمات فوق الجينية ، والعلامات الكيميائية التي ترتبط بخيوط الحمض النووي ، وفي هذه العملية ، يتم تشغيل وإيقاف الجينات المختلفة. لا تؤثر هذه العلامات على الأفراد فقط خلال حياتهم ، ولكن مثل الحمض النووي ، يمكن أن تنتقل العلامات اللاجينية من جيل إلى جيل. في الآونة الأخيرة ، درس فريق McGill أدمغة الأشخاص الذين انتحروا ، ووجدوا أن أولئك الذين تعرضوا للإيذاء في الطفولة لديهم أنماط فريدة من العلامات اللاجينية في أدمغتهم (علم الأعصاب الطبيعي، 2009). يقول ماكنالي: "يقع الإجهاد تحت الجلد ، إذا جاز التعبير".

من وجهة نظر ماكنالي ، هناك خطر ضئيل في أن ينسى اختصاصيو الصحة العقلية أهمية العوامل البيئية في تطور المرض النفسي. يقول: "أعتقد أن ما يحدث ليس معركة بين المقاربات البيولوجية وغير البيولوجية ، ولكن تقدير دقيق ومتطور بشكل متزايد لوجهات النظر المتعددة التي يمكن أن تلقي الضوء على مسببات هذه الحالات".

ومع ذلك ، فإن ترجمة هذه النظرة الدقيقة إلى تحسينات في التشخيص والعلاج ستستغرق وقتًا. على الرغم من عقود من البحث حول أسباب وعلاج الأمراض العقلية ، لا يزال المرضى يعانون. يقول إنسيل: "لم تنخفض معدلات الانتحار. لقد ارتفع معدل انتشار العديد من هذه الاضطرابات ، إذا كان هناك أي شيء ، ولم ينخفض. هذا يخبرك أن كل ما كنا نفعله ربما لا يكون مناسبًا".

لكنه يضيف ، هناك سبب وجيه لعقد الأمل. يقول إنسل: "أعتقد ، بشكل متزايد ، أننا سوف نفهم السلوك على عدة مستويات ، وأحد هذه المستويات سيكون فسيولوجيًا". "قد يستغرق ذلك وقتًا أطول لترجمته إلى علاجات جديدة وفرص جديدة للمرضى ، لكنه قادم."

في غضون ذلك ، وفقًا لـ Insel و Kandel ، يطالب المرضى أنفسهم للحصول على أوصاف بيولوجية أفضل للاضطرابات العقلية. يقول كاندل إن وصف الأمراض العقلية على أنها خلل في وظائف الدماغ يساعد في تقليل الشعور بالعار المرتبط بها في كثير من الأحيان. "الفصام مرض مثل الالتهاب الرئوي. رؤيته على أنه اضطراب في الدماغ يزيل الوصمة عنه على الفور."

يضيف كاندل أن العوامل الاجتماعية والبيئية مهمة بلا شك لفهم الصحة العقلية. ويقول: "لكنهم لا يتصرفون في فراغ". "إنهم يتصرفون في الدماغ."

من السابق لأوانه القول ما إذا كنا سنجري يومًا ما فحص دم لمرض انفصام الشخصية أو تقنية مسح للدماغ تحدد الاكتئاب دون أي شك. لكن العلماء والمرضى يتفقون: كلما فهمنا أكثر عن أدمغتنا وسلوكنا ، كان ذلك أفضل. يقول كاندل: "لدينا بداية جيدة لفهم الدماغ ، ولكن يا فتى ، ما زال أمامنا طريق طويل لنقطعه".


الآلية الجزيئية الكامنة وراء الاضطراب ثنائي القطب

حددت دراسة تعاونية دولية بقيادة باحثين في معهد سانفورد بورنهام بريبيس للاكتشاف الطبي (SBP) ، بمشاركة كبيرة من كلية يوكوهاما للطب وكلية الطب بجامعة هارفارد وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، الآلية الجزيئية الكامنة وراء فعالية الليثيوم في علاج مرضى الاضطراب ثنائي القطب.

الدراسة المنشورة في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم (PNAS) ، باستخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (خلايا hiPS) لرسم خريطة لمسار استجابة الليثيوم ، مما يتيح تحديد التسبب الأكبر في الاضطراب ثنائي القطب. هذه النتائج هي الأولى التي تشرح الأساس الجزيئي للمرض ، وقد تدعم تطوير اختبار تشخيصي للاضطراب وكذلك التنبؤ باحتمالية استجابة المريض لعلاج الليثيوم. قد يوفر أيضًا الأساس لاكتشاف أدوية جديدة أكثر أمانًا وفعالية من الليثيوم.

الاضطراب ثنائي القطب هو حالة صحية عقلية تسبب تقلبات مزاجية شديدة تشمل الارتفاعات العاطفية (الهوس أو الهوس الخفيف) والانخفاضات (الاكتئاب) ويؤثر على ما يقرب من 5.7 مليون من البالغين في الولايات المتحدة. الليثيوم هو أول علاج تم اكتشافه بعد أعراض الاضطراب ثنائي القطب ، ولكن له قيودًا كبيرة. يستجيب ما يقرب من ثلث المرضى فقط للعلاج بالليثيوم ، ولا يتم العثور على تأثيره إلا من خلال عملية التجربة والخطأ التي تستغرق شهورًا - وأحيانًا سنوات - لوصف الدواء ومراقبة الاستجابة. يمكن أن تكون الآثار الجانبية للعلاج بالليثيوم كبيرة ، بما في ذلك الغثيان ، وارتعاش العضلات ، والتخدير العاطفي ، وعدم انتظام ضربات القلب ، وزيادة الوزن ، والعيوب الخلقية ، ويختار العديد من المرضى التوقف عن تناول الدواء نتيجة لذلك.

"لقد تم استخدام الليثيوم لعلاج الاضطراب ثنائي القطب لأجيال ، ولكن حتى الآن ، أدى افتقارنا إلى المعرفة حول سبب نجاح العلاج أو عدم نجاحه لمريض معين إلى جرعات غير ضرورية وتأخير إيجاد علاج فعال. علاوة على ذلك ، فإن آثاره الجانبية هي: قال إيفان سنايدر ، دكتوراه في الطب ، أستاذ ومدير مركز الخلايا الجذعية والطب التجديدي في SBP ، وكبير مؤلف الدراسة. "الأهم من ذلك ، أن النتائج التي توصلنا إليها تفتح طريقًا واضحًا لإيجاد عقاقير جديدة آمنة وفعالة. وبنفس القدر من الأهمية ، ساعدت في إعطائنا نظرة ثاقبة حول نوع الآليات التي تسبب مشاكل نفسية مثل هذه."

"لقد أدركنا أن دراسة استجابة الليثيوم يمكن أن تستخدم كـ" فتاحة جزيئية "لكشف المسار الجزيئي لهذا الاضطراب المعقد ، والذي تبين أنه ليس بسبب خلل في الجين ، بل بسبب التنظيم اللاحق للترجمة ( الفسفرة) لمنتج الجين - في هذه الحالة ، CRMP2 ، وهو بروتين داخل الخلايا ينظم الشبكات العصبية ، "أضاف سنايدر.

في خلايا hiPS التي تم إنشاؤها من مرضى مستجيبين للليثيوم وغير مستجيبين ، لاحظ الباحثون اختلافًا فسيولوجيًا في تنظيم CRMP2 ، مما جعل البروتين في حالة خمول أكثر بكثير في المرضى المستجيبين. ومع ذلك ، أظهر البحث أنه عند إعطاء الليثيوم لهذه الخلايا ، تم تصحيح آلياتها التنظيمية ، واستعادة النشاط الطبيعي لـ CRMP2 وتصحيح السبب الأساسي لاضطرابها. وهكذا ، أوضحت الدراسة أن الاضطراب ثنائي القطب يمكن أن يكون متجذرًا في الآليات الفسيولوجية - وليس بالضرورة الوراثية -. تم التحقق من صحة الرؤى المستمدة من خلايا hiPS في عينات دماغية فعلية من مرضى يعانون من اضطراب ثنائي القطب (داخل وخارج الليثيوم) ، وفي نماذج حيوانية ، وفي تصرفات الخلايا العصبية الحية.

قال سنايدر: "لقد سمح لنا نهج" الفتاحة الجزيئية "- باستخدام عقار معروف أن له تأثير مفيد دون معرفة السبب بالضبط - بفحص وفهم الأسباب المرضية الكامنة وراء الاضطراب ثنائي القطب". "قد يتم توسيع هذا النهج ليشمل الاضطرابات والأمراض المعقدة الإضافية التي لا نفهم البيولوجيا الكامنة وراءها ولكن لدينا عقاقير قد يكون لها بعض الإجراءات المفيدة ، مثل الاكتئاب والقلق والفصام وغيرها في حاجة إلى علاجات أكثر فاعلية. لا يمكن تحسين العلاج حتى يعرف المرء ما يحتاج حقًا إلى الإصلاح الجزيئي ".

تم إجراء هذه الدراسة بالتعاون مع المركز الطبي لإدارة المحاربين القدامى في لا جولا ، جامعة كاليفورنيا سان دييغو ، جامعة مدينة يوكوهاما ، مستشفى ماساتشوستس العام ، كلية الطب بجامعة هارفارد ، مركز أبحاث ميلمان في مستشفى ماكلين ، كلية الطب بجامعة كونيتيكت ، جامعة بيتسبرغ المركز الطبي ، المعهد الوطني للصحة العقلية ، Vala Sciences ، Inc. ، معهد واسع من MIT وجامعة هارفارد ، جامعة Dalhousie ، مركز Beth-Israel Deaconess الطبي ، وجامعة Oumlrebro ، مختبرات Janssen للأبحاث والتطوير ، جامعة Waseda ، و RIKEN.


شاهد الفيديو: أسرار الخلايا وعظمة الخالق. معلومات مدهشة (كانون الثاني 2022).