معلومة

7.2: نموذج شبيه بتورنج لتوليد الخطوط في تنمية الأرقام (ريفيرا وراميريز) - علم الأحياء


تبدأ أطرافك أولاً في النمو كنقطة صغيرة من جذعك. مع تكاثر الخلايا ، يبدأ قضيب صغير من الأنسجة الهيكلية بالنمو في المنتصف مباشرةً. سيصبح هذا عظم العضد أو عظم الفخذ. تم تحديد هذا النسيج الهيكلي مبكرًا بواسطة Sox9 ، وهو عامل نسخ يشارك أيضًا في تحديد الجنس. مع نمو أنسجة الأطراف لفترة أطول وأوسع ، تظهر عظمتان متوازيتان (نصف القطر والزند أو عظم القصبة والشظية). تنمو الأنسجة أطول وأوسع ، وتظهر خمسة عظام متوازية - المشط والكتائب في النهاية (الشكل 3).

الشكل 3: أجزاء من طرف رباعي الأرجل. اللوحة اليسرى هي صورة من wikimedia commons (Peteruetz) تم نشرها بموجب ترخيص CC BY-SA 3.0. تُظهر اللوحة اليمنى نموذجًا أساسيًا لتطور أطراف رباعي الأرجل. عندما يتشكل كل تكثيف غضروفي (أزرق ، Sox9) ، فإنه يصبح قمعًا لتكوين التكثيف القريب. يعطي الانتشار وقوة القمع "طول موجة" يظهر باللون الأرجواني ، خارج الموجة ، يمكن أن تتشكل التكثيف (المحور السيني هو المحور القريب البعيد والمحور Y هو قوة القمع). المنطقة الصفراء هي منطقة عدم استقرار (تركيز عالٍ من FGFs من قمة الأديم الظاهر القمي) حيث لا يمكن أن تتشكل التكثيف. عندما يكبر الطرف ، يكون هناك مجال لمزيد من التكثيف بنفس الطول الموجي. يمكن تنزيل ملف svg قابل للتحرير من اللوحة اليمنى على https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/32/

اقترح نموذج مبكر لتطور الأطراف أن مورفوجين مثبط قابل للانتشار يتم تكوينه عن طريق تكاثف الغضروف (الذي سيصبح لاحقًا عظام الأطراف). في برعم الطرف المبكر ، يمكن أن ينتشر هذا المثبط عبر الأنسجة الدقيقة بالكامل ، لذلك يتم وضع تكثيف واحد فقط لتشكيل العظم الكبير للإبرة. مع نمو الطرف لفترة أطول وأوسع ، لا يمكن للمثبط أن يصل إلى تركيزات عالية بما يكفي لتغطية العرض الكامل لبرعم الطرف ويتشكل تكاثفان (عظام متوازية من zeugopod). في وضع autopod النامي ، يكون النسيج عريضًا بدرجة كافية لدعم 5 تكاثفات مثبطة لبعضها البعض - خمسة أصابع من القدم أو اليد (الشكل 3)16. يمكن لعدة نماذج تورينج إنشاء نمط شريطي مثل هذا بما في ذلك نموذج مثبط المنشط ونموذج استنفاد الركيزة (الشكل 4).

الشكل 4: نموذجان تورينج لخطوط الأرقام. النموذج الموجود على اليسار هو نموذج مثبط المنشط حيث يقوم المنشط القابل للانتشار V بتنشيط نفسه بالإضافة إلى المثبط القابل للانتشار W. المانع W يثبط نفسه والمنشط V. يمثل cs قوى تفاعل مختلفة.

النموذج الموجود على اليمين هو نموذج استنفاد الركيزة ، حيث يستخدم المنشط القابل للانتشار X (أو يثبط) الركيزة Y. وهكذا تثبط الركيزة Y نفسها عن طريق تنشيط مثبطها الخاص. للاختبار بين هذه النماذج ، يمكن تقييم التعبير عن الجزيئات التي يعتقد أنها متورطة في العملية. إذا كانت أنماط التعبير متداخلة (الرسم البياني على اليسار) فإن نموذج Activator Inhibitor مدعوم. إذا كانت أنماط التعبير مكملة (رسم بياني على اليمين) ، فإن نموذج استنفاد الركيزة مدعوم.

تم تعديل الشكل من الأرقام الأصلية بواسطة Marcon et al ، 201621 نُشر في الأصل بموجب ترخيص CC BY 4.0

قدمت التجارب على البروتينات المعبر عنها إما في مناطق أو أرقام بين الأرقام دعمًا لنموذج استنفاد الركيزة17. ومع ذلك ، أظهرت هذه التجارب أيضًا أنه بدلاً من البروتينات الفردية ، يتم تحديد نمط الأرقام بالفعل عبر العديد من مسارات الإشارات المتفاعلة. تشكل Bmp و Sox9 و Wnt المكونات الأساسية للنمط الذي يولد "الطول الموجي" لمسافة الرقم. تشكل جميع هذه الجينات الثلاثة تدرجات تعبيرية ، مع وجود أعلى Sox9 في منتصف الأرقام وأعلى Bmp و Wnt في interdigits (الشكل 5)17. يقوم Bmp المعبر عنه في مناطق interdigit بقمع نفسه ولكنه ينتشر للخارج لتنشيط Sox9 في الخلايا القريبة (الأرقام المستقبلية). يقوم Sox9 بقمع Bmp ، مما يضمن التعبير عن Bmp فقط في interdigits. توجد روابط Wnt في كل مكان ، ولكن يتم التعبير عن أهدافها (بما في ذلك b-catenin) فقط في interdigits. ينتج عن فقدان b-catenin توسع في تعبير Sox9 وتوسع تعبير b-catenin يقلل من تعبير Sox9 ، مما يشير إلى أن Wnt / b-catenin هو مثبط لـ Sox919,20. تعطي هذه التفاعلات نموذجًا حيث تتشكل الأرقام في نمط منتظم بطول موجة محدد بواسطة قوة تفاعلات Bmp / Sox9 / Wnt وقدرة Bmp و Wnt على الانتشار (الشكل 5)17.

الشكل 5: راسبوبوفيتش وآخرون.17 نموذج لمواصفات الأرقام. يحدد Sox9 ، علامة الأرقام الأولية ، الخلايا لتشكيل تكاثف هيكلي. يتم التعبير عنها في الخلايا التي ستصبح أرقامًا في autopod. في هذا النموذج ، Sox9 (الأزرق) هو المنشط ويتفاعل مع مسارات إشارات BMP و Wnt. يتم عرض Autopods على شكل دوائر رمادية في العمود الأيسر مع أنماط تعبير مرمزة بالألوان. يتم التعبير عن Sox9 و Smad (أرجواني ، ناتج مسار BMP) بالأرقام بينما يتم التعبير عن BMP (أخضر) و b-catenin (أحمر ، ناتج مسار Wnt) في interdigits.

يُظهر العمود الأيسر نموذج تورينج لهذه التفاعلات. تم اقتراح النموذج العلوي في الأصل بواسطة Raspopovic et al17 وصقلها لاحقًا Marcon et al21. يحافظ نموذج Marcon et al على مركزية Sox9 ، التي تقمع تعبيرها خارج التكثيف. يثبط Sox ​​9 مسار Wnt ، الذي يقمع b-catenin والجينات المستهدفة الأخرى في مناطق Sox9. يقوم b-catenin بقمع Smad ، وهو هدف لإشارات BMP القابلة للانتشار. يضمن الإجراء المثبط لـ Smad على BMP أن BMP غير نشط في الخلايا المعبرة عن Smad ، مما يعطي هذين العضوين من أنماط التنشيط التكميلية لمسار BMP.

تلخص اللوحة اليمنى السفلية إخراج نموذج Marcon et al المعقد.

تم التعديل من Marcon et al21 نُشر في الأصل بموجب ترخيص CC BY 4.0

يمكن تنزيل نسخة svg قابلة للتحرير من هذا الرقم على: https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/33/

الشكل 6: تعديل الطول الموجي. يجب أن يسمح autopod على شكل مجداف بتكوين تكثيف إضافي أثناء نموه. يجب أن يؤدي هذا إلى عظام إضافية في الجزء البعيد من autopod أو تفريع التكثيف الموجود (اللوحة العلوية).

تعطي طفرات Hoxd13 أنماطًا ظاهرية مثل اللوحة العلوية مما يشير إلى أن Hoxd13 يعدل الطول الموجي لتكثيف Sox9. ينتشر Hoxd13 من قمة الجلد البيئي القمي ويشكل تدرجًا (أصفر). عندما تكون مستويات Hoxd13 عالية ، يكون الطول الموجي (أو مساحة interdigit) كبيرًا. عندما تكون مستويات Hoxd13 منخفضة ، يكون الطول الموجي صغيرًا. يؤدي تعديل مستويات Hoxd13 و / أو قدرتها على تنظيم الطول الموجي إلى أرقام غير متفرعة17,18.

يمكن تنزيل نسخة svg قابلة للتحرير من هذا الرقم على: https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/34/

لكن هناك مشكلة واحدة كبيرة في هذا. على عكس zeugopod و stylopod ، فإن autopod على شكل مجداف. هذا يعني أنه ينمو على نطاق واسع بسرعة أثناء التطور ، مما يجعل النسيج الذي يجب أن يدعم تكاثف الغضاريف عند الطرف أكثر من قرب المعصم بواسطة النموذج المقترح (الشكل 6). تم حل هذه المشكلة بواسطة Hoxd13. Hoxd13 هو جين Hox يساعد في تشكيل اليدين والقدمين والجهاز غير البولي والأعضاء التناسلية. في اليدين والقدمين (autopods) يتم التعبير عنها بتدرج ، مع أعلى المستويات بالقرب من قمة Ecodermal Ridge (AER) عند طرف برعم الطرف. يقوم Hoxd13 بتثبيت رقم الرقم بطريقتين. أولاً ، إنها تعمل "كمنطقة غير نمطية". في المنطقة التي بها أعلى Hoxd13 ، يكون تعبير Sox9 غير مستقر ولا يمكن أن تتشكل تكاثفات جديدة. بعيدًا عن AER في منطقة أقل من Hoxd13 ، يمكن أن تتشكل تكاثفات جديدة مدفوعة بـ Sox9. بعيدًا عن AER ، حيث لا يوجد تعبير Hoxd13 ، تكون التكثيفات الحالية مستقرة. لن تتشكل أي تكاثفات جديدة حتى مع نمو الأنسجة على نطاق أوسع. يعمل Hoxd13 أيضًا على استقرار عدد الأرقام عن طريق زيادة قدرة Sox9 على تثبيط Bmp و Wnt. هذا له تأثير في جعل الطول الموجي للأرقام أوسع في الجزء البعيد من autopod ، مما يثبط تطوير أرقام إضافية هناك (الشكل 6)18. في طفرات الماوس Hoxd13 ، تكاثف الغضروف لفرع autopod في الأجزاء البعيدة ، بعد الطول الموجي الطبيعي لتفاعل Bmp / Sox9 / Wnt18.

الشكل 7: الطفرات في المنظمين لتعبير Sox9. عادة ما يتم التعبير عن Sox9 في عناصر الهيكل العظمي للفقاريات (العظام والغضاريف المستقبلية). على اليسار يوجد نمط تعبير Sox9 النموذجي في autopod. يُظهر العمود الأوسط تعبيرًا طبيعيًا عن ثلاثة مورفوجينات متورطة في نمط Sox9 في autopod.

يأتي Hox13 (الأرجواني) من AER ويشكل تدرجًا أعلى في النهاية البعيدة وأقل في النهاية القريبة.

يكون b-cat (بيتا كاتينين ، أحمر) هو الأعلى بين الأرقام (في interdigits).

يكون BMP (الأخضر) هو الأعلى في كل مكان باستثناء العناصر الهيكلية ، بما في ذلك في interdigits.

تكشف طفرات فقدان الوظيفة في كل من هذه الجينات عن وظيفتها في ضبط آلية تورينج لتشكيل الأرقام. عادةً ما يحدد Hox13 طول موجة Sox9 أطول في النهاية البعيدة لجهاز autopod. تظهر طفرات Hox13 الطول الموجي القريب في النهاية البعيدة - مما يؤدي إلى أرقام متفرعة. عادة ما يمنع b-cat التعبير عن Sox9 في interdigits. تظهر متحولات b-cat عناصر هيكلية عبر autopod. عادة ما يتسبب BMP في إفراز Smads ، والذي يسبب التعبير عن Sox9 في الخلايا التي لا تعبر عن BMP. تؤدي طفرات BMP إلى فقدان عناصر الهيكل العظمي. شخصية ديزموند راميريز