معلومة

17: الأدوية المضادة للميكروبات - علم الأحياء


  • 17.1: اكتشاف الأدوية المضادة للميكروبات
    تم استخدام الأدوية المضادة للميكروبات الناتجة عن التخمير الهادف و / أو الموجود في النباتات كأدوية تقليدية في العديد من الثقافات لآلاف السنين. بدأ البحث الهادف والمنهجي عن "رصاصة سحرية" كيميائية تستهدف الميكروبات المعدية على وجه التحديد من قبل بول إيرليش في أوائل القرن العشرين. بدأ اكتشاف المضاد الحيوي الطبيعي ، البنسلين ، بواسطة ألكسندر فليمنج في عام 1928 العصر الحديث لاكتشاف مضادات الميكروبات والبحث.
  • 17.2: خصائص الأدوية المضادة للميكروبات
    يمكن أن تكون الأدوية المضادة للميكروبات مثبطة للجراثيم أو جراثيم ، وهذه الخصائص هي اعتبارات مهمة عند اختيار الدواء الأنسب. يُفضل استخدام الأدوية المضادة للميكروبات محدودة الطيف في كثير من الحالات لتجنب العدوى الفائقة وتطوير مقاومة مضادات الميكروبات. هناك ما يبرر استخدام مضادات الميكروبات واسعة الطيف للعدوى الجهازية الخطيرة عندما لا يكون هناك وقت لتحديد العامل المسبب أو عندما تفشل مضادات الميكروبات ضيقة الطيف.
  • 17.3: الأدوية المضادة للبكتيريا
    تظهر المركبات المضادة للبكتيريا سمية انتقائية ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الاختلافات بين بنية الخلايا بدائية النواة وحقيقية النواة. مثبطات تخليق جدار الخلية ، بما في ذلك β-lactams ، و glycopeptides ، و bacitracin ، تتداخل مع تخليق الببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا البكتيرية أكثر عرضة للتحلل التناضحي. هناك مجموعة متنوعة من مثبطات تخليق البروتين البكتيرية واسعة الطيف التي تستهدف بشكل انتقائي ريبوسوم بدائية النواة 70S ، بما في ذلك تلك التي ترتبط بالوحدات الفرعية 30S و 50S.
  • 17.4: الأدوية التي تستهدف الكائنات الحية الدقيقة الأخرى
    نظرًا لأن الفطريات والبروتوزوان والديدان الطفيلية هي كائنات حقيقية النواة مثل الخلايا البشرية ، فإن تطوير عقاقير مضادة للميكروبات تستهدفها على وجه التحديد يمثل تحديًا أكبر. وبالمثل ، من الصعب استهداف الفيروسات لأن الفيروسات البشرية تتكاثر داخل الخلايا البشرية.
  • 17.5: ظهور مقاومة الأدوية
    تتزايد مقاومة مضادات الميكروبات وهي نتيجة اختيار السلالات المقاومة للأدوية في البيئات السريرية ، والإفراط في استخدام مضادات الجراثيم وإساءة استخدامها ، واستخدام الجرعات تحت العلاجية من الأدوية المضادة للبكتيريا ، وضعف امتثال المريض للعلاجات الدوائية المضادة للبكتيريا. غالبًا ما يتم نقل الجينات المقاومة للأدوية على البلازميدات أو في الينقولات التي يمكن أن تخضع للنقل الرأسي بسهولة وبين الميكروبات من خلال النقل الجيني الأفقي.
  • 17.6: اختبار فعالية مضادات الميكروبات
    يساعد اختبار انتشار قرص Kirby-Bauer على تحديد مدى حساسية الكائن الدقيق للعديد من الأدوية المضادة للميكروبات. ومع ذلك ، يجب أن تكون مناطق التثبيط المقاسة مرتبطة بالمعايير المعروفة لتحديد القابلية والمقاومة ، ولا تقدم معلومات عن نشاط مبيد للجراثيم مقابل نشاط جراثيم ، أو تسمح بإجراء مقارنة مباشرة بين فاعلية الدواء. المضادات الحيوية مفيدة لرصد الاتجاهات المحلية في مقاومة / قابلية مضادات الميكروبات.
  • 17.7: الأدوية المضادة للميكروبات (تمارين)

Thumbnail: Staphylococcus aureus - لوحة اختبار المضادات الحيوية. الصورة مستخدمة بإذن (المجال العام ؛ CDC / المزود: Don Stalons).


قائمة بـ 8 أدوية مهمة مضادة للبكتيريا | المخدرات | علم العقاقير

قائمة بثمانية أدوية مهمة مضادة للجراثيم: - 1. السلفوناميدات 2. تريميثوبريم 3. كو-تريموكسازول 4. نتروفورانتوين 5. ميثينامين 6. ميترونيدازول 7. كينولونات 8. الفلوروكينولونات.

دواء مضاد للبكتيريا # 1. السلفوناميدات:

نادرًا ما تستخدم السلفوناميدات ، بسبب زيادة المقاومة البكتيرية. تم استبدالها بالمضادات الحيوية ، والتي تكون عمومًا أكثر فعالية وأقل سمية.

السلفوناميدات هي جراثيم. هذه ، كونها نظائر هيكلية لحمض البنزويك (PABA) ، يتم تناولها بواسطة البكتيريا بدلاً من PABA (تثبيط تنافسي) وتمنع تخليق حمض الفوليك البكتيري ، وهو أمر ضروري لتكاثرها. البكتيريا الحساسة هي تلك التي تحتاج إلى PABA لأنها غير قادرة على استخدام حمض الفوليك مباشرة. تستخدم الخلايا البشرية حمض الفوليك الخارجي وبالتالي فإن نقص PABA لا يؤثر عليها.

تمتص السلفوناميدات ، مع استثناءات ، بسهولة بعد تناولها عن طريق الفم. يتم توزيعها على نطاق واسع في سوائل الجسم وعبر حاجز الدم في الدماغ للدخول إلى السائل النخاعي. يتم استقلابه عن طريق الأسيتيل في الكبد ، مما ينفي النشاط المضاد للبكتيريا ، ولكن ليس الآثار الضارة. الجزء الأسيتيل ضعيف الذوبان ويميل إلى الترسب في البول ، ما لم يتم الحفاظ على التدفق الكافي.

طيف مضاد للجراثيم:

تعتبر السلفوناميدات فعالة ضد مجموعة واسعة من البكتيريا ، والتي تشمل البكتيريا موجبة الجرام وبعض البكتيريا سالبة الجرام مثل الإشريكية القولونية (الكائن المسؤول عن عدوى المسالك البولية الحادة) ، المستدمية النزلية والشيغيلة. وتشمل الكائنات الحية الأخرى المعرضة للإصابة ببكتيريا الجمرة الخبيثة ، والنوكارديا ، والتوكسوبلازما.

نادرا ما تستخدم السلفوناميدات في التهابات المسالك البولية والتهاب الشعب الهوائية المزمن ، بشرط أن تكون الكائنات الحية المسببة حساسة للوقاية من الحمى الروماتيزمية. سلفاديميدين (1 جم كل 6 ساعات) أو سلفاميتوبيرازين طويل المفعول (2 جم مرة واحدة أسبوعيا) هي مركبات السلفوناميدات المفضلة. يتم تطبيق سلفاديازين الفضة محليا ككريم لمنع الالتهابات في الحروق. يستخدم سلفاسالازين لالتهاب القولون التقرحي ومرض كرون والتهاب المفاصل الروماتويدي.

الآثار الجانبية الشديدة للسلفوناميدات هي الطفح الجلدي ومتلازمة ستيفنز جونسون والفشل الكلوي وتثبيط نخاع العظم وندرة المحببات. السلفوناميدات هو بطلان في الكبد أو الفشل الكلوي وفي البورفيريا.

دواء مضاد للجراثيم # 2. تريميثوبريم:

تريميثوبريم مرتبط كيميائيا بعقار بيريميثامين المضاد للملاريا. وهو مثبط للجراثيم في العمل ويعمل عن طريق التدخل في استقلاب حمض الفوليك في المرحلة التي يتم فيها تحويل حمض الفوليك إلى حمض الفولينيك لبناء نواة الخلية. يثبط تريميثوبريم بشكل انتقائي إنزيم اختزال ثنائي هيدروفولات الذي يحول حمض الفوليك إلى حمض الفولينيك مما يؤدي إلى موت الخلية البكتيرية. الجوانب الدوائية من تريميثوبريم تشبه إلى حد بعيد السلفوناميدات. يمكن استخدام تريميثوبريم وحده لعلاج التهابات المسالك البولية والجهاز التنفسي والتهاب البروستات وداء الشيغيلات وعدوى السالمونيلا الغازية.

دواء مضاد للجراثيم # 3. كو-تريموكسازول:

إنه مزيج من سلفوناميد (سلفاميثوكسازول) وتريميثوبريم بنسبة 5 أجزاء إلى جزء واحد وهو مبيد للجراثيم بسبب نشاطهما التآزري. لديها اختراق ممتاز للأنسجة ، بما في ذلك العظام والبروستاتا والدماغ. الكوتريموكسازول هو الدواء المفضل في عدوى المتكيسة الرئوية والنوكارديا. يمكن استخدامه أيضًا في التفاقم الحاد لالتهاب الشعب الهوائية المزمن والتهابات المسالك البولية والتهاب الأذن الوسطى الحاد عند الأطفال ، بشرط أن يكون الكائن الحي المسبب عرضة للإصابة. يعطى بجرعات 500 مجم مرتين يومياً. الآثار الجانبية هي في الأساس آثار السلفوناميدات.

دواء مضاد للجراثيم # 4. نيتروفورانتوين:

يحتوي Nitrofurantoin على طيف واسع إلى حد ما مضاد للجراثيم ضد البكتيريا سالبة الجرام المسؤولة عن التهابات المسالك البولية. يمتص جيدا ويتركز بشكل كبير في البول. إنه مبيد للجراثيم ويستخدم في التهابات المسالك البولية السفلية غير المعقدة (خاصة في المعوية المقاومة للفانكومايسين) باستثناء تلك التي تسببها المتقلبة والمتصورة الزنجارية. يجب تجنب العلاج المطول بالنيترو فورانتوين ، لأنه مرتبط بمتلازمات رئوية مزمنة يمكن أن تكون قاتلة. الغثيان هو التأثير الضار الأكثر شيوعًا وتشمل الآثار الأخرى الطفح الجلدي والحمى واضطرابات الدم. لا ينبغي أن تستخدم في ضعف وظائف الكلى ، حيث سيحدث تراكم.

دواء مضاد للجراثيم # 5. ميثينامين:

الميثينامين مطهر للبول / المثانة يتم تحويله إلى الفورمالديهايد في البول عندما يكون الرقم الهيدروجيني أقل من 6.0. نادرًا ما يتم استخدامه بسبب العدد الكبير من المضادات الحيوية المتوفرة. ومع ذلك ، فإن لها دورًا محدودًا في عدوى المسالك البولية غير المعقدة التي تسببها البكتيريا أو الخميرة المقاومة للأدوية. تشمل الآثار الجانبية تهيج المثانة وعسر البول وبيلة ​​دموية مع الاستخدام لفترات طويلة. يمنع استخدامه في حالات الجلوكوما والقصور الكلوي والحماض ولا يجب استخدامه مع السلفوناميدات.

دواء مضاد للجراثيم # 6. ميترونيدازول:

يعتبر الميترونيدازول (500 مجم عن طريق الفم أو عن طريق التسريب الوريدي كل 8 ساعات) أحد أهم الأدوية المضادة للميكروبات ويستخدم على نطاق واسع في حالات سريرية متنوعة. يقتل البكتيريا اللاهوائية وبعض الأوليات.

يمتص الميترونيدازول بشكل جيد عن طريق الفم (متوفر بيولوجيًا بنسبة 90٪) ويتم توزيعه على نطاق واسع في أنسجة الجسم ، ويحقق تركيزات علاجية في الإفرازات المهبلية والسائل المنوي واللعاب وحليب الثدي والجهاز العصبي المركزي. تخترق تجاويف العظام والخراج. يتم استقلاب أكثر من 50٪ من الدواء في الكبد.

طيف مضادات الميكروبات:

الميترونيدازول فعال للغاية ضد البكتيريا اللاهوائية والأوليات. له نشاط أكبر ضد سالبة الجرام من اللاهوائية الموجبة للجرام ولكنه فعال ضد المطثية الحاطمة (الكائن المسبب للغرغرينا الغازية والتهاب القولون والتسمم الغذائي) والمطثية العسيرة (تسبب التهاب القولون الغشائي الكاذب). البروتوزوا التي تستجيب للميترونيدازول تشمل الجيارديا اللمبلية ، المتحولة الحالة للنسج ، والتريكوموناس المهبل. ليس له تأثير مباشر على الديدان الطفيلية Dracunculus medinensis ، ولكنه يساعد في القضاء على دودة غينيا.

الميترونيدازول هو أحد الأدوية الأكثر استخدامًا في الاضطرابات السريرية المتنوعة ، بما في ذلك

الزحار الأميبي المعوي الغازي الحاد وداء الأميبات المعوي المفرط والخجول بما في ذلك الكبد الأميبي وخراج الدماغ (800 مجم 6 ساعات / 5-10 أيام). داء المشعرات البولي التناسلي (2 جم كجرعة وحيدة أو 200 مجم 8 ساعات / 7 أيام). داء الجيارديات (2 جم يوميا / 3 أيام).

الميترونيدازول فعال للغاية ضد الالتهابات اللاهوائية في:

أ. تقرحات الساق وتقرحات الضغط

ج. التهاب اللثة التقرحي الحاد

د. التهابات الأسنان الحادة

ه. التهاب القولون المرتبط بالمضادات الحيوية (التهاب القولون الغشائي الكاذب)

التهابات داخل البطن وخراج الدماغ (عادة بالاشتراك مع السيفالوسبورين). الإنتان الجراحي وأمراض النساء حيث يكون نشاطه ضد اللاهوائيات القولونية ، وخاصة بكتيريا B. عن طريق الوريد (500 مجم كل 8 ساعات) ميترونيدازول مع الغلوبولين المناعي للكزاز البشري في حالات الكزاز المثبتة.

استئصال الحلزونية البوابية مع أوميبرازول (مثبط مضخة البروتون) وكلاريثروميسين جل ميترونيدازول الموضعي 0.75٪ في علاج حب الشباب الوردية وتقليل الرائحة التي تنتجها البكتيريا اللاهوائية في فطريات الأورام.

قد يسبب الميترونيدازول اضطرابات في الجهاز الهضمي. في حالات نادرة ، قد يسبب اضطرابات عصبية ودموية وحساسية مفرطة. مع الكحول ، ينتج تفاعلات شبيهة بالديسفلفرام.

دواء مضاد للجراثيم # 7. الكينولونات:

كان حمض الناليديكسيك أول مادة كينولون يتم إدخالها في عام 1960 لعلاج التهابات الجهاز الهضمي والتهابات المسالك البولية ، لكن المقاومة البكتيرية والآثار الجانبية حدت من استخدامه. أدى تطوير مشتقات مفلورة تسمى فلورو وشيكينولونات إلى نشاط مضاد للجراثيم مع طيف ممتد وفعالية أعلى واختراق أفضل للأنسجة ومقاومة بكتيرية أقل.

دواء مضاد للجراثيم # 8. الفلوروكينولونات:

الفلوروكينولونات مبيد للجراثيم بسرعة. إنها تتداخل مع إنزيم (DNA gyrase) الضروري لتقسيم الخلايا (تكرار الحمض النووي) للبكتيريا.

طيف مضاد للجراثيم:

تحتوي الفلوروكينولونات على مجموعة واسعة من النشاط المضاد للبكتيريا. وهي فعالة ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. وهي فعالة بشكل خاص ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السالمونيلا ، والشيغيلا ، والكامبيلوباكتر ، والنيسرية ، والزائفة. وهي نشطة بشكل معتدل ضد البكتيريا موجبة الجرام مثل البكتيريا والالتهاب الرئوي والمكورات المعوية البرازية والكلاميديا ​​والميكوبلازما وبعض الفطريات. معظم الكائنات الحية اللاهوائية ليست حساسة.

الدوائية:

يتم امتصاص الفلوروكينولونات بشكل جيد عن طريق الفم. مستويات المصل القصوى متشابهة بغض النظر عن مسار الإعطاء (عن طريق الفم أو الرابع). يتم توزيعها على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم. تتعدى التركيزات في الرئة والبلغم والعضلات والعظام والبروستات والمبلعمات تلك الموجودة في البلازما. تفرز في البول. مضادات الحموضة ، سوكرالفات ، البزموت ، الحديد ، مستحضرات الكالسيوم والزنك تضعف بشكل ملحوظ الامتصاص عن طريق الفم.

نورفلوكساسين (400 مجم 12 ساعة) ولوميفلوكساسين (400 مجم يوميًا) عن طريق الفم مفيدان في التهابات المسالك البولية التي تسببها الكائنات سالبة الجرام ، ولكنها ليست الفلوروكينولونات المفضلة. لا يتم استخدامها للعدوى الجهازية. لا ينبغي أن تستخدم في الأطفال والحمل ، في حالات البورفيريا والقصور الكلوي.

سيبروفلوكساسين (500 مجم عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم أو 200-400 مجم في الوريد لمدة 12 ساعة) وأوفلوكساسين (200-400 مجم عن طريق الفم أو عن طريق الوريد لمدة 12 ساعة) فعالان ضد الهوائيات الهوائية سالبة الجرام بما في ذلك العديد من الكائنات الحية المنتجة للأمبيسيلين بيتا لاكتاماز. تُستخدم هذه الأدوية بشكل شائع لعلاج الجمرة الخبيثة والتهابات المسالك البولية والتهاب الحويضة والكلية والإسهال المعدي وحمى التيفوئيد والتهاب البروستاتا والسيلان (العلاج بجرعة واحدة) والتهابات داخل البطن (مع ميترونيدازول). وهي الأدوية المفضلة لدى البالغين كوسيلة وقائية للتلامس الوثيق مع التهاب السحايا بالمكورات السحائية.

سيبروفلوكساسين هو الكينولون الأكثر نشاطًا ضد المتصورة الزنجارية وهو الكينولون المفضل للعدوى الخطيرة مع هذا الكائن الحي. له نشاط ضعيف نسبيًا ضد المكورات الموجبة الجرام واللاهوائية ، ولا ينبغي استخدامه كعلاج تجريبي أحادي للالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ، والتهابات الجلد والأنسجة الرخوة أو الالتهابات داخل البطن.

ليفوفلوكساسين (250-750 مجم) ، جاتيفلوكسين (400 مجم) ، سبارفلوكساسين (200-400 مجم) وموكسيفلوكساسين (400 مجم) هي أحدث الفلوروكينولونات مع تغطية محسنة للكائنات الهوائية إيجابية الجرام (المكورات العقدية ، المكورات العنقودية) ومسببات الأمراض التنفسية اللانمطية الالتهاب الرئوي ، الميكوبلازما ، الليجيونيلا) ولكن لها نشاط سالب الجرام أقل (خاصة ضد المتصورة الزنجارية) من السيبروفلوكساسين. يمكن استخدامها عن طريق الفم أو عن طريق الوريد ، كل 12 ساعة. يمتلك موكسيفلوكساسين وجاتيفلوكساسين نشاطًا لاهوائيًا معقولًا ، مما يجعلهما مفيدًا في حالات العدوى الهوائية / اللاهوائية المختلطة.

الاستخدامات العلاجية الهامة للفلوروكينولونات الأحدث هي:

أ. التهاب الجيوب الأنفية والتهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع

ب. التهابات المسالك البولية (باستثناء موكسيفلوكساسين ، حيث يتم إفرازه في البول بشكل ضئيل)

ج. التهابات الأنسجة الرخوة كبديل للمضادات الحيوية بيتا لاكتوم

د. التهابات ما بعد الجراحة والتوليد / أمراض النساء

ه. السل المقاوم للأدوية المتعددة والالتهابات الفطرية غير النمطية

التفاعلات الضائرة الرئيسية مع الفلوروكينولونات هي اضطرابات الجهاز الهضمي (الغثيان) والطفح الجلدي. يجب تجنبها ، إن أمكن ، في المرضى الذين يعانون من الصرع لأن لديهم القدرة على التسبب في نوبات ، وفي الأطفال قد تسبب تلف المفاصل الحاملة للوزن. يمكن أن تسبب أيضًا ألمًا والتهابًا في الأوتار ، خاصة عند كبار السن.

يجب التوقف عن تناول الفلوروكينولونات في حالة ظهور أعراض نفسية أو عصبية أو فرط الحساسية. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والثيوفيلين يزيدان من خطر التشنجات ويزيد تأثير الوارفارين المضاد للتخثر ، إذا تم استخدامه مع الفلوروكينولونات.


الأدوية المضادة للفطريات

طريقة العمل الأكثر شيوعًا لـ الأدوية المضادة للفطريات هو تمزق غشاء الخلية. تستفيد مضادات الفطريات من الاختلافات الصغيرة بين الفطريات والبشر في المسارات البيوكيميائية التي يتم تصنيعها ستيرول. تعتبر الستيرولات مهمة في الحفاظ على سيولة الغشاء المناسبة ، وبالتالي ، الوظيفة المناسبة لغشاء الخلية. بالنسبة لمعظم الفطريات ، يكون الغشاء الستيرول السائد هو إرغوستيرول. لأن أغشية الخلايا البشرية تستخدم الكوليسترول، بدلاً من إرغوستيرول ، فإن الأدوية المضادة للفطريات التي تستهدف تخليق الإرغوستيرول سامة بشكل انتقائي (الشكل 1).

شكل 1. الستيرول السائد الموجود في الخلايا البشرية هو الكوليسترول ، في حين أن الستيرول السائد الموجود في الفطريات هو الإرغوستيرول ، مما يجعل الإرغوستيرول هدفًا جيدًا لتطوير الأدوية المضادة للفطريات.

ال إيميدازول هي مبيدات الفطريات الاصطناعية التي تعطل التخليق الحيوي للإرغوستيرول ، وهي تستخدم بشكل شائع في التطبيقات الطبية وكذلك في الزراعة لمنع البذور والمحاصيل المحصودة من التشكيل. الامثله تشمل ميكونازول, الكيتوكونازول، و كلوتريمازول، والتي تستخدم لعلاج الالتهابات الجلدية الفطرية مثل سعفة، خاصة سعفة القدم (قدم الرياضي), سعفة (حكة اللعب)، و سعفة الجسم. تحدث هذه الالتهابات بشكل شائع بسبب الجلدية من الأجناس تريتشوفيتون, البشرة، و ميكروسبوروم. يستخدم الميكونازول أيضًا في الغالب لعلاج عدوى الخميرة المهبلية التي تسببها الفطريات الكانديدا، ويستخدم الكيتوكونازول لعلاج سعفة المبرقشة و قشرة رأس، وكلاهما يمكن أن يكون بسبب الفطريات ملاسيزية.

ال تريازول المخدرات ، بما في ذلك فلوكونازول، تمنع أيضا إرغوستيرول التخليق الحيوي. ومع ذلك ، يمكن إعطاؤها عن طريق الفم أو الوريد لعلاج عدة أنواع من عدوى الخميرة الجهازية ، بما في ذلك القلاع الفموي و التهاب السحايا بالمكورات الخفية، وكلاهما منتشر في مرضى الإيدز. يعرض التريازول أيضًا المزيد سمية انتقائيةبالمقارنة مع الإيميدازول ، وترتبط بآثار جانبية أقل.

ال الأليلامين، وهي فئة مختلفة هيكليًا من الأدوية المضادة للفطريات الاصطناعية ، تمنع خطوة سابقة في التخليق الحيوي للإرغوستيرول. أكثر الأليلامين شيوعًا هو تيربينافين (يتم تسويقها تحت اسم العلامة التجارية لاميسيل) ، الذي يستخدم موضعياً لعلاج التهابات الجلد الجلدية مثل سعفة القدم، و حكة اللعب. يستخدم العلاج عن طريق الفم مع تيربينافين أيضًا لعلاج فطريات الأظافر والأظافر ، ولكن يمكن أن يترافق مع الآثار الجانبية النادرة لـ السمية الكبدية.

ال بوليينات هي فئة من العوامل المضادة للفطريات تنتج بشكل طبيعي عن طريق بعض بكتيريا التربة الفطرية الشعاعية وترتبط هيكليًا بها الماكروليدات. ترتبط هذه الجزيئات الكبيرة المحبة للدهون بالإرغوستيرول في الأغشية السيتوبلازمية الفطرية ، وبالتالي تخلق المسام. تشمل الأمثلة الشائعة نيستاتين و الأمفوتريسين يستخدم نيستاتين عادة كعلاج موضعي لعدوى الخميرة في الجلد والفم والمهبل ، ولكن يمكن استخدامه أيضًا للعدوى الفطرية المعوية. المخدرات الأمفوتريسين B يستخدم للالتهابات الفطرية الجهازية مثل داء الرشاشيات, المكورات الخفية التهاب السحايا, داء النوسجات, داء الفطريات، و داء المبيضات. أمفوتريسين ب هو الدواء الوحيد المضاد للفطريات المتوفر لعدة عقود ، لكن استخدامه يرتبط ببعض الآثار الجانبية الخطيرة ، بما في ذلك السمية الكلوية (سمية الكلى).

غالبًا ما يستخدم أمفوتيريسين ب مع فلوسيتوزين، نظير بيريميدين مفلور يتم تحويله بواسطة إنزيم خاص بالفطريات إلى منتج سام يتداخل مع كل من تكرار الحمض النووي وتخليق البروتين في الفطريات. يرتبط Flucytosine أيضًا بالسمية الكبدية (سمية الكبد) وتثبيط نخاع العظم.

ما وراء الاستهداف إرغوستيرول في أغشية الخلايا الفطرية ، هناك عدد قليل من الأدوية المضادة للفطريات التي تستهدف الهياكل الفطرية الأخرى (الشكل 2). ال إشينوكاندين، بما في ذلك الكاسبوفنجين ، عبارة عن مجموعة من المركبات المضادة للفطريات المنتجة بشكل طبيعي والتي تمنع تخليق β (1 → 3) جلوكان الموجود في جدران الخلايا الفطرية ولكن غير موجود في الخلايا البشرية. يطلق على فئة الأدوية هذه اسم "البنسلين للفطريات". يستخدم Caspofungin لعلاج داء الرشاشيات وكذلك عدوى الخميرة الجهازية.

بالرغم ان الكيتين هو عنصر ثانوي فقط في جدران الخلايا الفطرية ، كما أنه غير موجود في الخلايا البشرية ، مما يجعله هدفًا انتقائيًا. ال بوليوكسين و نيكوميسينز هي مضادات الفطريات التي يتم إنتاجها بشكل طبيعي والتي تستهدف تخليق الكيتين. تُستخدم مادة البوليوكسين لمكافحة الفطريات للأغراض الزراعية ، وجاري تطوير نيكوميسين Z حاليًا لاستخدامه في البشر لعلاج عدوى الخميرة و حمى الوادي(داء الكروانيديا) ، وهو مرض فطري منتشر في جنوب غرب الولايات المتحدة. 1

منتج طبيعي مضاد للفطريات غريزيوفولفين يُعتقد أنه يعطل على وجه التحديد انقسام الخلايا الفطرية عن طريق التدخل في الأنابيب الدقيقة المشاركة في تكوين المغزل أثناء الانقسام. كان من أوائل مضادات الفطريات ، لكن استخدامه مرتبط السمية الكبدية. عادة ما يتم تناوله عن طريق الفم لعلاج أنواع مختلفة من التهابات الجلد الجلدية عندما تكون العلاجات الموضعية الأخرى المضادة للفطريات غير فعالة.

هناك عدد قليل من الأدوية التي تعمل كمضادات الأيض ضد العمليات الفطرية. على سبيل المثال، أتوفاكون، ممثل عن نافثوكينون فئة الأدوية ، هو مضاد استقلاب شبه صناعي للإصدارات الفطرية والأولية من السيتوكروم الميتوكوندريا المهم في نقل الإلكترون. من الناحية الهيكلية ، إنه تمثيلي لـ أنزيم Q، والتي تتنافس معها على الربط الإلكتروني. إنه مفيد بشكل خاص لعلاج تكيسات رئوية التهاب رئوي حدث بسبب المتكيسة الرئوية جيروفيسي. مضاد الجراثيم سلفاميثوكسازول - تريميثوبريم يعمل المركب أيضًا كمضاد للأيض P. جيروفيسي.

يوضح الجدول الفئات العلاجية المختلفة للأدوية المضادة للفطريات ، مصنفة حسب طريقة التأثير ، مع أمثلة لكل منها.

الشكل 2. تستهدف الأدوية المضادة للفطريات عدة هياكل خلوية مختلفة. (حق الائتمان: تعديل عمل "Maya and Rike" / Wikimedia Commons)

الأدوية المضادة للفطريات الشائعة

علاج عدوى فطرية في الرئة

جاك ، مهندس يبلغ من العمر 48 عامًا ، هو فيروس العوز المناعي البشري إيجابية ولكنها صحية بشكل عام بفضل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). ومع ذلك ، بعد أسبوع مكثف في العمل بشكل خاص ، أصيب بالحمى والسعال الجاف. لقد افترض أنه مصاب بنزلة برد أو أنفلونزا خفيفة بسبب الإرهاق ولم يفكر كثيرًا في الأمر. ومع ذلك ، بعد حوالي أسبوع ، بدأ يعاني من التعب وفقدان الوزن وضيق التنفس. قرر زيارة طبيبه ، الذي اكتشف أن جاك يعاني من انخفاض مستوى الأكسجين في الدم. أمر الطبيب بإجراء فحص للدم ، وأشعة سينية للصدر ، وجمع عينة من البلغم لتحليلها. أظهرت صور الأشعة السينية الخاصة به غيومًا ناعمًا وعدة قيلة هوائية (جيوب رقيقة الجدران من الهواء) ، مما يشير إلى تكيسات رئوية التهاب رئوي (PCP) ، وهو نوع من الالتهاب الرئوي يسببه الفطر تكيسات رئوية جيروفيسي. أدخله طبيب جاك إلى المستشفى ووصفه له باكتريم، مزيج من سلفاميثوكسازول و تريميثوبريم، عن طريق الوريد.

P. جيروفيسي هو نوع من الفطريات يشبه الخميرة مع دورة حياة مشابهة لدورة حياة الطفيليات الأولية. على هذا النحو ، تم تصنيفها على أنها طائر أولي حتى الثمانينيات. إنه يعيش فقط في أنسجة الرئة للأشخاص المصابين وينتقل من شخص لآخر ، مع تعرض العديد من الأشخاص له وهم أطفال. عادة، P. جيروفيسي يسبب الالتهاب الرئوي فقط في الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة. قد يحمل الأشخاص الأصحاء الفطريات في رئتيهم دون ظهور أعراض المرض. يعتبر PCP مشكلة خاصة بين مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة.

يُعالج الفينول الخماسي الكلور عادةً باستخدام باكتريم عن طريق الفم أو في الوريد ، ولكن أتوفاكون أو البنتاميدين (دواء آخر مضاد للطفيليات) هي البدائل. إذا لم يتم علاجه ، يمكن أن يتطور PCP ، مما يؤدي إلى انهيار الرئة وموت ما يقرب من 100 ٪. حتى مع العلاج بالعقاقير المضادة للميكروبات ، لا يزال الفينول الخماسي الكلور مسؤولاً عن 10٪ من الوفيات المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.

أكد الفحص الخلوي ، باستخدام مقايسة التألق المناعي المباشر (DFA) ، لمسحة من عينة بلغم جاك وجود P. جيروفيسي (الشكل 3). بالإضافة إلى ذلك ، كشفت نتائج اختبارات دم جاك أن عدد خلايا الدم البيضاء لديه انخفض ، مما جعله أكثر عرضة للإصابة بالفطريات. راجع طبيبه نظام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية وأجرى التعديلات. بعد بضعة أيام من العلاج في المستشفى ، تم إطلاق سراح جاك لمواصلة العلاج المضاد للميكروبات في المنزل. مع التعديلات التي أدخلت على العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، بدأ عدد CD4 لجاك في الزيادة وتمكن من العودة إلى العمل.

الشكل 3. يكشف الفحص المجهري لعينة من البلغم المستحث أو عينة غسل القصبات الهوائية عن الكائن الحي ، كما هو موضح هنا. (الائتمان: تعديل العمل من قبل مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها)

علم الأحياء 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات

علم الأحياء 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروباتعلم الأحياء 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات العقاقيرالبيولوجيا 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات العقاقير علم الأحياء 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات ank- الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروباتالعلم البيولوجيا 206 OpenStax بنك اختبار الأحياء الدقيقة - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات علم الأحياء 206 بنك اختبار علم الأحياء الدقيقة OpenStax - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات البنك- الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروباتالعلم البيولوجي 206 OpenStax بنك اختبار الأحياء الدقيقة - الفصل 14 والأدوية شبه المضادة للميكروبات البنك- الفصل الرابع عشر والأدوية شبه المضادة للميكروبات


الأدوية المضادة للميكروبات التي تظهر بشكل طبيعي: المضادات الحيوية

مضادات الميكروبات هي مادة تقتل أو تمنع نمو الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتيريا أو الفطريات أو الكائنات الأولية.

أهداف التعلم

ناقش آلية عمل مثبطات تخليق البروتين المستخدمة كأدوية مضادة للميكروبات ، وتعرف على العديد من الأدوية المضادة للميكروبات التي تحدث بشكل طبيعي

الماخذ الرئيسية

النقاط الرئيسية

  • توجد فئتان رئيسيتان من الأدوية المضادة للميكروبات: تلك التي يتم الحصول عليها من مصادر طبيعية (مثل المضادات الحيوية بيتا لاكتام (مثل البنسلين والسيفالوسبورين) أو مثبطات تخليق البروتين (مثل الأمينوغليكوزيدات ، الماكروليدات ، التتراسيكلين ، الكلورامفينيكول ، البولي ببتيدات) والعوامل الاصطناعية.
  • حلقة β-lactam (beta-lactam) عبارة عن لاكتام مكون من أربعة أعضاء. اللاكتام هو أميد دوري. تم تسميته على هذا النحو لأن ذرة النيتروجين مرتبطة بـ β-carbon بالنسبة للكربونيل.
  • مثبط تخليق البروتين هو مادة توقف أو تبطئ نمو الخلايا أو تكاثرها عن طريق تعطيل العمليات التي تؤدي مباشرة إلى إنتاج بروتينات جديدة.

الشروط الاساسية

  • β-lactam: حلقة β-lactam (beta-lactam) عبارة عن لاكتام مكون من أربعة أعضاء. اللاكتام هو أميد دوري. سميت على هذا النحو ، لأن ذرة النيتروجين مرتبطة بـ β-carbon بالنسبة للكربونيل. أبسط β-lactam ممكن هو 2-azetidinone.
  • مضادات الميكروبات: عامل يدمر الميكروبات أو يثبط نموها أو يمنع أو يبطل مفعولها الممرض.
  • الكائنات الحية الدقيقة: كائن حي صغير جدًا بحيث لا يمكن رؤيته بالعين المجردة ، وخاصة الكائن أحادي الخلية ، مثل البكتيريا.

مضادات الميكروبات هي مادة تقتل أو تمنع نمو البكتيريا أو الفطريات أو الكائنات الأولية. العقاقير المضادة للميكروبات إما تقتل الميكروبات (مبيد الجراثيم) أو تمنع نمو الميكروبات (الميكروبيوستاتيك). المطهرات هي مواد مضادة للميكروبات تستخدم على أشياء غير حية أو خارج الجسم.

تضخمت مجموعة من بكتيريا Escherichia coli 10000 مرة.: تضخمت مجموعة من بكتيريا الإشريكية القولونية 10000 مرة.

مهد اكتشاف مضادات الميكروبات ، مثل البنسلين والتتراسيكلين ، الطريق لصحة أفضل لملايين الأشخاص حول العالم. قبل أن يصبح البنسلين علاجًا طبيًا قابلاً للتطبيق في أوائل عام 1940 و 8217 ، لم يكن هناك علاج حقيقي لمرض السيلان أو التهاب الحلق أو الالتهاب الرئوي. غالبًا ما كان المرضى المصابون بجروح ملتهبة يضطرون إلى استئصال طرف مصاب أو مواجهة الموت من العدوى. الآن ، يمكن علاج معظم هذه العدوى بسهولة من خلال دورة قصيرة من مضادات الميكروبات.

ومع ذلك ، مع تطور مضادات الميكروبات ، تكيفت الكائنات الحية الدقيقة وأصبحت مقاومة لمضادات الميكروبات السابقة. كانت تقنية مضادات الميكروبات القديمة تعتمد إما على السموم أو المعادن الثقيلة ، والتي ربما لم تقتل الميكروب تمامًا. سمح ذلك للميكروب بالبقاء والتغيير ومقاومة السموم و / أو المعادن الثقيلة.

تعد تقنية النانو المضادة للميكروبات إضافة حديثة إلى مكافحة الكائنات الحية المسببة للأمراض. يحل محل المعادن الثقيلة والسموم وقد يكون في يوم من الأيام بديلاً قابلاً للتطبيق.

تسمى العدوى المكتسبة أثناء زيارة المستشفى & # 8220hosthospital المكتسبة & # 8221 أو عدوى المستشفيات. وبالمثل ، عندما يتم التقاط المرض المعدي في مكان خارج المستشفى ، فإنه يعتبر & # 8220 المجتمع المكتسب. & # 8221

هناك فئتان أساسيتان من الأدوية المضادة للميكروبات: تلك التي يتم الحصول عليها من المصادر الطبيعية (مثل بيتا لاكتام) والمضادات الحيوية (مثل البنسلين والسيفالوسبورينات) أو مثبطات تخليق البروتين (مثل الأمينوغليكوزيدات والماكروليدات والتتراسيكلين والكلورامفينيكول والبولي ببتيدات) والعوامل الاصطناعية.

حلقة β-lactam (beta-lactam) عبارة عن لاكتام مكون من أربعة أعضاء. اللاكتام هو أميد دوري. سميت على هذا النحو ، لأن ذرة النيتروجين مرتبطة بـ β-carbon بالنسبة للكربونيل. أبسط β-lactam ممكن هو 2-azetidinone.

مثبط تخليق البروتين هو مادة توقف أو تبطئ نمو الخلايا أو تكاثرها عن طريق تعطيل العمليات التي تؤدي مباشرة إلى إنتاج بروتينات جديدة. بينما يمكن استخدام تفسير واسع لهذا التعريف لوصف أي مضاد حيوي تقريبًا ، في الممارسة العملية ، فإنه يشير عادةً إلى المواد التي تعمل على مستوى الريبوسوم (إما الريبوسوم نفسه أو عامل الترجمة) ، مع الاستفادة من الاختلافات الرئيسية بين بدائية النواة و هياكل الريبوسوم حقيقية النواة. تعمل السموم مثل الريسين أيضًا عن طريق تثبيط تخليق البروتين. يعمل الريسين في حقيقيات النوى 60S.

بشكل عام ، تعمل مثبطات تخليق البروتين في مراحل مختلفة من ترجمة mRNA بدائية النواة إلى بروتينات ، مثل البدء ، والاستطالة (بما في ذلك دخول aminoacyl tRNA ، وتصحيح التجارب المطبعية ، ونقل الببتيدل ، والانتقال الريبوسومي) ، والإنهاء. يمنع ريفاميسين نسخ الحمض النووي بدائية النواة إلى mRNA عن طريق تثبيط بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي عن طريق ربط الوحدة الفرعية بيتا. يعمل Linezolid في مرحلة البدء على الأرجح عن طريق منع تكوين مجمع البدء ، على الرغم من أن الآلية غير مفهومة تمامًا.

التتراسيكلين و Tigecycline (جلايسيل سيكلين مرتبط بالتتراسيكلين) يحجبان الموقع A على الريبوسوم ، مما يمنع ارتباط aminoacyl tRNAs. تتداخل الأمينوغليكوزيدات ، من بين آليات العمل المحتملة الأخرى ، مع عملية التدقيق اللغوي ، مما يتسبب في زيادة معدل الخطأ في التوليف مع الإنهاء المبكر. يمنع الكلورامفينيكول خطوة نقل الببتيدل من الاستطالة على الوحدة الفرعية الريبوسومية 50S في كل من البكتيريا والميتوكوندريا. ترتبط الماكروليدات (بالإضافة إلى تثبيط انتقال الريبوسوم والآليات المحتملة الأخرى) بالوحدات الفرعية الريبوزومية الخمسينيات ، مما يمنع نقل الببتيدل. يعمل Quinupristin / dalfopristin بشكل تآزري ، مع dalfopristin ، مما يعزز ارتباط quinupristin وكذلك تثبيط نقل peptidyl. يرتبط Quinupristin بموقع قريب على الوحدة الفرعية الريبوسومية 50S ويمنع استطالة بولي ببتيد. كما أنه يتسبب في تحرير سلاسل غير مكتملة. الماكروليدات ، الكليندامايسين ، والأمينوغليكوزيدات (مع كل هؤلاء الثلاثة لديهم آليات عمل محتملة أخرى أيضًا) لديهم دليل على تثبيط انتقال الريبوسوم. يمنع حمض الفوسيديك دوران عامل الاستطالة G (EF-G) من الريبوسوم. الماكروليدات والكليندامايسين (كلاهما لهما أيضًا آليات محتملة أخرى) يسببان التفكك المبكر للـ peptidyl-tRNA من الريبوسوم. Puromycin has a structure similar to that of the tyrosinyl aminoacyl-tRNA. Therefore, it binds to the ribosomal A site and participates in peptide bond formation, producing peptidyl-puromycin. However, it does not engage in translocation and quickly dissociates from the ribosome, causing a premature termination of polypeptide synthesis.


Antimalarial drug resistance: a review of the biology and strategies to delay emergence and spread

The emergence of resistance to former first-line antimalarial drugs has been an unmitigated disaster. In recent years, artemisinin class drugs have become standard and they are considered an essential tool for helping to eradicate the disease. However, their ability to reduce morbidity and mortality and to slow transmission requires the maintenance of effectiveness. Recently, an artemisinin delayed-clearance phenotype was described. This is believed to be the precursor to resistance and threatens local elimination and global eradication plans. Understanding how resistance emerges and spreads is important for developing strategies to contain its spread. Resistance is the result of two processes: (i) drug selection of resistant parasites and (ii) the spread of resistance. In this review, we examine the factors that lead to both drug selection and the spread of resistance. We then examine strategies for controlling the spread of resistance, pointing out the complexities and deficiencies in predicting how resistance will spread.

Copyright © 2013 Elsevier B.V. and the International Society of Chemotherapy. كل الحقوق محفوظة.

الأرقام

Life cycle of the malaria…

Life cycle of the malaria parasite. Transmission of malaria occurs through a vector,…


​Bacteriostatic Versus Bactericidal

​Antibacterial drugs can be either bacteriostatic or bactericidal in their interactions with target bacteria. Bacteriostatic drugs cause a reversible inhibition of growth, with bacterial growth restarting after elimination of the drug. على نقيض ذلك، bactericidal drugs kill their target bacteria. The decision of whether to use a bacteriostatic or bactericidal drugs depends on the type of infection and the immune status of the patient. In a patient with strong immune defenses, bacteriostatic and bactericidal drugs can be effective in achieving clinical cure. However, when a patient is immunocompromised, a bactericidal drug is essential for the successful treatment of infections. Regardless of the immune status of the patient, life-threatening infections such as acute endocarditis require the use of a bactericidal drug.


Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action

This stimulating new edition of the well-respected title Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action primarily covers medically important antimicrobial agents, but also includes some compounds not in current medical use which have been invaluable as research tools in biochemistry.

Since the previous edition, of this book, the impact of molecular biology on our understanding of the mechanisms of antimicrobial action and drug resistance has evolved significantly. This is reflected in the book’s coverage with new material covering the remarkable recent developments in unraveling the complex molecular details of drug interactions with such key targets as ribosomes and the enzymes of nucleic acid replication and microbial cell wall biosynthesis. The new addition also reviews key advances in the biochemistry and molecular biology of drug-resistant pathogens including viruses, parasitic protozoa, fungi and the much feared ‘superbugs’ such as MRSA.

Completely updated and rewritten, Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action will be of great use to medical and biological sciences students taking courses in pharmacology, molecular biology, microbiology, biochemistry and chemotherapeutics. Because of the wealth of information within the covers of this important book, all those involved in research into drug action and development, whether in the pharmaceutical industry or academia, will find Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action invaluable. It should also be on the shelves of all libraries, in university medical schools and departments of biological sciences, biochemistry and pharmacology.

From the reviews of the sixth edition:

"This sixth edition builds on the successful formula of its predecessors with an accessible small format, clear diagrams and illustrations, key antibiotic structures and an engaging explanatory text. … the great strength . is that it has managed to convey the essentials of the topic without … expanding in girth at each edition. … this book remains the first port of call for those requiring an overview of the topic or seeking a starting point for more in-depth information on an unfamiliar antimicrobial." (Jonathan H Cove, British Toxicology Society Newsletter, Winter, 2005)


Antimicrobial peptides: current status and therapeutic potential

Antimicrobial peptides (AMPs) are effector molecules of the innate immune system. A variety of AMPs have been isolated from species of all kingdoms and are classified based on their structure and amino acid motifs. AMPs have a broad antimicrobial spectrum and lyse microbial cells by interaction with biomembranes. Besides their direct antimicrobial function, they have multiple roles as mediators of inflammation with impact on epithelial and inflammatory cells influencing diverse processes such as cell proliferation, immune induction, wound healing, cytokine release, chemotaxis and protease-antiprotease balance. AMPs qualify as prototypes of innovative drugs that may be used as antimicrobials, anti-lipopolysaccharide drugs or modifiers of inflammation. Several strategies have been followed to identify lead candidates for drug development, to modify the peptides' structures, and to produce sufficient amounts for pre-clinical and clinical studies. This review summarises the current knowledge about the basic and applied biology of AMPs.


Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Antiviral Agents Used to Treat SARS-CoV-2 and Their Potential Interaction with Drugs and Other Supportive Measures: A Comprehensive Review by the PK/PD of Anti-Infectives Study Group of the European Society of Antimicrobial Agents

There is an urgent need to identify optimal antiviral therapies for COVID-19 caused by SARS-CoV-2. We have conducted a rapid and comprehensive review of relevant pharmacological evidence, focusing on (1) the pharmacokinetics (PK) of potential antiviral therapies (2) coronavirus-specific pharmacodynamics (PD) (3) PK and PD interactions between proposed combination therapies (4) pharmacology of major supportive therapies and (5) anticipated drug-drug interactions (DDIs). We found promising in vitro evidence for remdesivir, (hydroxy)chloroquine and favipiravir against SARS-CoV-2 potential clinical benefit in SARS-CoV-2 with remdesivir, the combination of lopinavir/ritonavir (LPV/r) plus ribavirin and strong evidence for LPV/r plus ribavirin against Middle East Respiratory Syndrome (MERS) for post-exposure prophylaxis in healthcare workers. Despite these emerging data, robust controlled clinical trials assessing patient-centred outcomes remain imperative and clinical data have already reduced expectations with regard to some drugs. Any therapy should be used with caution in the light of potential drug interactions and the uncertainty of optimal doses for treating mild versus serious infections.


​Inhibitors of Cell Wall Biosynthesis

​Several different classes of antibacterials block steps in the biosynthesis of peptidoglycan, making cells more susceptible to osmotic lysis (Table). Therefore, antibacterials that target cell wall biosynthesis are bactericidal in their action. Because human cells do not make peptidoglycan, this mode of action is an excellent example of selective toxicity.

Penicillin, the first antibiotic discovered, is one of several antibacterials within a class called β-lactams. This group of compounds includes the penicillins, cephalosporins, monobactams, and carbapenems, and is characterized by the presence of a β-lactam ring found within the central structure of the drug molecule (Figure 2). The β-lactam antibacterials block the crosslinking of peptide chains during the biosynthesis of new peptidoglycan in the bacterial cell wall. They are able to block this process because the β-lactam structure is similar to the structure of the peptidoglycan subunit component that is recognized by the crosslinking transpeptidase enzyme, also known as a penicillin-binding protein (PBP). Although the β-lactam ring must remain unchanged for these drugs to retain their antibacterial activity, strategic chemical changes to the R groups have allowed for development of a wide variety of semisynthetic β-lactam drugs with increased potency, expanded spectrum of activity, and longer half-lives for better dosing, among other characteristics.

Penicillin G and penicillin V are natural antibiotics from fungi and are primarily active against gram-positive bacterial pathogens, and a few gram-negative bacterial pathogens such as Pasteurella multocida. Figure 2 summarizes the semisynthetic development of some of the penicillins. Adding an amino group (-NH2) to penicillin G created the aminopenicillins (i.e., الأمبيسلين و amoxicillin) that have increased spectrum of activity against more gram-negative pathogens. Furthermore, the addition of a hydroxyl group (-OH) to amoxicillin increased acid stability, which allows for improved oral absorption. Methicillin is a semisynthetic penicillin that was developed to address the spread of enzymes (penicillinases) that were inactivating the other penicillins. Changing the R group of penicillin G to the more bulky dimethoxyphenyl group provided protection of the β-lactam ring from enzymatic destruction by penicillinases, giving us the first penicillinase-resistant penicillin.

Similar to the penicillins, cephalosporins contain a β-lactam ring (Figure 2) and block the transpeptidase activity of penicillin-binding proteins. However, the β-lactam ring of cephalosporins is fused to a six-member ring, rather than the five-member ring found in penicillins. This chemical difference provides cephalosporins with an increased resistance to enzymatic inactivation by β-lactamases. The drug cephalosporin C was originally isolated from the fungus السيفالوسبوريوم أكريمونيوم in the 1950s and has a similar spectrum of activity to that of penicillin against gram-positive bacteria but is active against more gram-negative bacteria than penicillin. Another important structural difference is that cephalosporin C possesses two R groups, compared with just one R group for penicillin, and this provides for greater diversity in chemical alterations and development of semisynthetic cephalosporins. The family of semisynthetic cephalosporins is much larger than the penicillins, and these drugs have been classified into generations based primarily on their spectrum of activity, increasing in spectrum from the narrow-spectrum, first-generation cephalosporins to the broad-spectrum, fourth-generation cephalosporins. A new fifth-generation cephalosporin has been developed that is active against مقاومة للميثيسيلين المكورات العنقودية الذهبية (جرثومة MRSA).

ال carbapenems و monobactams also have a β-lactam ring as part of their core structure, and they inhibit the transpeptidase activity of penicillin-binding proteins. The only monobactam used clinically is aztreonam. It is a narrow-spectrum antibacterial with activity only against gram-negative bacteria. In contrast, the carbapenem family includes a variety of semisynthetic drugs (imipenem, meropenem، و doripenem) that provide very broad-spectrum activity against gram-positive and gram-negative bacterial pathogens.

The drug vancomycin, a member of a class of compounds called the glycopeptides, was discovered in the 1950s as a natural antibiotic from the actinomycete Amycolatopsis orientalis. Similar to the β-lactams, vancomycin inhibits cell wall biosynthesis and is bactericidal. However, in contrast to the β-lactams, the structure of vancomycin is not similar to that of cell-wall peptidoglycan subunits and does not directly inactivate penicillin-binding proteins. Rather, vancomycin is a very large, complex molecule that binds to the end of the peptide chain of cell wall precursors, creating a structural blockage that prevents the cell wall subunits from being incorporated into the growing N-acetylglucosamine and N-acetylmuramic acid (NAM-NAG) backbone of the peptidoglycan structure (transglycosylation). Vancomycin also structurally blocks ترانسببتيد. Vancomycin is bactericidal against gram-positive bacterial pathogens, but it is not active against gram-negative bacteria because of its inability to penetrate the protective outer membrane.

The drug bacitracin consists of a group of structurally similar peptide antibiotics originally isolated from العصوية الرقيقة. Bacitracin blocks the activity of a specific cell-membrane molecule that is responsible for the movement of peptidoglycan precursors from the cytoplasm to the exterior of the cell, ultimately preventing their incorporation into the cell wall. Bacitracin is effective against a wide range of bacteria, including gram-positive organisms found on the skin, such as المكورات العنقودية و العقدية. Although it may be administered orally or intramuscularly in some circumstances, bacitracin has been shown to be nephrotoxic (damaging to the kidneys). Therefore, it is more commonly combined with neomycin و polymyxin in topical ointments such as Neosporin.

الشكل 2. Penicillins, cephalosporins, monobactams, and carbapenems all contain a β-lactam ring, the site of attack by inactivating β-lactamase enzymes. Although they all share the same nucleus, various penicillins differ from each other in the structure of their R groups. Chemical changes to the R groups provided increased spectrum of activity, acid stability, and resistance to β-lactamase degradation.​


شاهد الفيديو: Pharma Tube - 94 - Chemotherapy - 17 - Meningitis Endocarditis Peritonitis Antibiotics in Surgery (شهر نوفمبر 2021).