معلومة

ما هو السبب المنطقي وراء كون IgM الجسم المضاد الافتراضي؟


أعلم أن الجين $ C _ mu $ يظهر أولاً في السطر لتبديل الصنف ، وبالتالي فإن IgM هو الجسم المضاد الافتراضي. ولكن ما هو السبب المنطقي لكونها كذلك؟ يجب أن يكون هناك بعض المزايا (التطورية؟) لوجود IgM في المرتبة الأولى على IgG أو ما إلى ذلك.

يختلف IgM عن IgG في كونه مجموعة من خمسة ، وتراص أفضل ، وامتلاك المزيد من الشغف ، والمزيد من التفاعل المتبادل (صححني إذا كان أي منها خاطئًا). كيف تساعد هذه الخصائص في احتواء العدوى لأول مرة فقط؟ أو ، لماذا لا تكون IgG جيدة للاستجابة الأولية؟


عندما يتم تنشيط خلية Naive B وتبدأ في إفراز الأجسام المضادة ، يكون تقارب الأجسام المضادة منخفضًا ، حيث أنها لم تمر بعد بعدة دورات من نضج الألفة. يوازن الشغف المتزايد لـ IgM التقارب المنخفض لهذه الأجسام المضادة الأولية. إذا تم إطلاق IgG في هذه المرحلة ، فسيكون لدى الجسم رد فعل مناعي أقل بكثير تجاه المستضد.

ومع ذلك ، بعد نضج التقارب ، يكون لدى IgG شغف وتقارب كافيين لتكوين تفاعل مناعي أقوى من الأجسام المضادة الأولية IgM. إذا كان الجسم لا يزال ينتج IgM بعد نضج التقارب ، فمن المحتمل أن يكون هناك قدر كبير من التشابك. قد يتسبب هذا في تكوين مجاميع في الدم / اللمف مما قد يتسبب في انسداد.

التعديلات:

إذا كان تقارب مواقع ربط مولد الضد في جزيء IgG وجزيء IgM هو نفسه ، فإن جزيء IgM (مع 10 مواقع ربط) سيكون له شغف أكبر بكثير لمولد ضد متعدد التكافؤ من جزيء IgG (الذي له موقعان للربط) . هذا الاختلاف في الشغف ، غالبًا 10 ^ 4 أضعاف أو أكثر ، مهم لأن الأجسام المضادة التي يتم إنتاجها مبكرًا في الاستجابة المناعية عادة ما يكون لها صلات أقل بكثير من تلك التي يتم إنتاجها لاحقًا. بسبب شغفه الإجمالي العالي ، يمكن لـ IgM - فئة Ig الرئيسية التي تم إنتاجها مبكرًا في الاستجابات المناعية - أن تعمل بفعالية حتى عندما يكون لكل موقع من مواقع الارتباط الخاصة به تقارب منخفض فقط.

البيولوجيا الجزيئية للخلية

المطالبة بالتجميع بعد نضج التقارب هي تكهنات تستند إلى الارتباط المتشابك الذي يحدث مع الأجسام المضادة IgA (مثل البلغم) عندما يكون هناك جزيئين Ig عاليتي التقارب مرتبطان معًا بدلاً من خمسة.


المؤشرات الحيوية لـ COVID-19 وتقنيات مكافحة SARS-CoV-2

نظرًا لأزمة الصحة العامة غير المسبوقة التي سببها COVID-19 ، فإن مساهمتنا الأولى في المجلة التي تم إطلاقها حديثًا ، التقدم في علوم وتكنولوجيا العلامات الحيوية، تحولت فجأة للتركيز على الوباء الحالي. مع استمرار ارتفاع عدد حالات الإصابة والوفيات الجديدة بـ COVID-19 بشكل مطرد في جميع أنحاء العالم ، كان الهدف المشترك لمقدمي الرعاية الصحية والعلماء والمسؤولين الحكوميين في جميع أنحاء العالم هو تحديد أفضل طريقة للكشف عن فيروس كورونا الجديد ، المسمى SARS-CoV- 2 ، ولعلاج العدوى الفيروسية & # x02013 COVID-19. يعد الاكتشاف الدقيق والتشخيص في الوقت المناسب والعلاج الفعال والوقاية المستقبلية هي المفاتيح الحيوية لإدارة COVID-19 ، ويمكن أن تساعد في الحد من انتشار الفيروس. تقليديا ، تلعب المؤشرات الحيوية دورًا محوريًا في الكشف المبكر عن مسببات المرض والتشخيص والعلاج والتشخيص. لمساعدة عدد لا يحصى من التحقيقات والابتكارات المستمرة ، قمنا بتطوير هذه المقالة الحالية لإلقاء نظرة عامة على المؤشرات الحيوية المعروفة والناشئة للكشف عن SARS-CoV-2 ، وتشخيص COVID-19 ، والعلاج والتشخيص ، والعمل المستمر لتحديد وتطوير المزيد من المؤشرات الحيوية للأدوية واللقاحات الجديدة . علاوة على ذلك ، تم وصف المؤشرات الحيوية للتوتر الاجتماعي والنفسي ، والسعي التكنولوجي العالي لفحص المخدرات الافتراضي الجديد ، والتطبيقات الرقمية.


استجابة مناعية

أنتوني كوين. Eli E. Sercarz ، في موسوعة علم المناعة (الطبعة الثانية) ، 1998

عناصر نظام الدفاع التكيفي

الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية هي المكونان الرئيسيان للاستجابة المناعية المكتسبة. مكوناته هي بشكل أساسي الخلايا الليمفاوية B (الخلايا البائية) والخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا التائية) ، وتفاعلها مطلوب لتحقيق استجابة ناجحة. تعبر هذه الخلايا الليمفاوية عن مستقبلات مستضد محددة للغاية على سطحها بطريقة مقيدة نسليًا بحيث تحمل كل خلية لمفاوية خصوصية دقيقة لعنصر هيكلي معين. المستقبل الخاص بالمستضد الموجود على سطح الخلايا البائية هو جزيء الغلوبولين المناعي (Ig) في شكله المرتبط بالغشاء. عندما تصادف الخلية البائية مستضدًا يتفاعل مع الغلوبولين المناعي السطحي ، بشرط أن تتلقى إشارات الخلايا التائية الضرورية ، فإنها تتكاثر وتتمايز عبر عدة أجيال إلى خلايا بلازما تفرز الغلوبولين المناعي وخلايا ذاكرة. الغلوبولين المناعي الخاص بالمستضد أو الأجسام المضادة المكتشفة في المصل أو سوائل الجسم الأخرى تدل على مواجهة المستضد والاستجابة المناعية. يمكن وصف جزيئات الجسم المضاد الأحادي ، التي تشتمل على سلسلتين ثقيلتين متطابقتين (α أو δ أو γ أو أو μ) وسلسلتين ضوئيتين متماثلتين (κ أو λ) ، وظيفيًا على أنها ذات شكل "Y". تتنوع التسلسلات في الذراع بشكل كبير بين الجزيئات وتشكل موقعين متطابقين لربط المستضد. يحتوي جذع "Y" ، أو المنطقة الثابتة ، على متواليات محفوظة أكثر ويمنح فئات الأجسام المضادة الخمسة المتميزة (IgA و IgD و IgG و IgE و IgM) بخصائص وظيفية. أثناء الاستجابة المناعية ، تكون الفئة الأولى من الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد التي تم اكتشافها في المصل هي جزيء IgM الخماسي ، ولكن يحدث التبديل بعد ذلك إلى IgG أو IgA أو IgE. في استجابات الجسم المضاد المعتمدة على الخلايا التائية ، يتم إجراء التبديل بالتزامن مع إشارات الخلية التائية والخلية.

تتضمن وظائف الاستجابة الخلطية أو استجابة الجسم المضاد تحييد العامل الممرض و / أو منتجاته السامة عن طريق ربط الجسم المضاد ، لمنع العدوى أو الضرر السام ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون الجسم المضاد بمثابة "أوبسونين" لتسهيل عملية البلعمة لمسببات الأمراض عن طريق الضامة ، والتي بدورها تقدم أجزاء من الميكروب إلى خلايا ليمفاوية معينة. الوظيفة الثالثة هي تفعيل التتالي التكميلي. المكمل عبارة عن مجموعة من بروتينات البلازما التي ترتبط بمجمعات الأجسام المضادة - المستضد ، مما يعزز التظليل أو ، في بعض الحالات ، يقتل البكتيريا أو الخلية المصابة مباشرةً.

تستجيب الخلايا التائية أيضًا لتحفيز مستقبلاتها الفريدة للمستضد (مستقبلات الخلايا التائية TCR) عن طريق تكاثر السيتوكينات وتمييزها وإفرازها. تعبر غالبية الخلايا التائية عن TCR يتكون من سلسلة α و a ، بينما تعبر أقلية من الخلايا عن مغاير مغاير من سلاسل γ و. على عكس الخلايا البائية ، لا تستطيع الخلايا التائية التعرف على المستضدات الأصلية ولكنها تتطلب ببتيدات قصيرة مشتقة منها لعرضها على سطح APC بالاشتراك مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). الخلايا التغصنية والضامة والخلايا البائية المنشطة هي خلايا APCs احترافية تلتقط المستضد عن طريق الالتقام الخلوي ، ثم تهضم أو تعالج المستضد بحيث يمكن وضعه داخل أخدود ربط في جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية لعرضه على الخلايا التائية المساعدة (T)ح) تحمل مستقبلات CD4 التي تلامس منطقة ثابتة من جزيء الصنف الثاني.

النوع الآخر من جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير ، الفئة الأولى ، موجود في جميع الخلايا المنواة ويربط الببتيدات من البروتينات الذاتية الذاتية ومسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل الفيروسات وبعض البكتيريا. يتم تدمير هذه العوامل الممرضة من خلال قتل الخلية المضيفة بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). الخلايا التائية السامة للخلايا التي تتعرف على الببتيدات بالاقتران مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I تحمل جزيء CD8 على سطحها ، والذي يعمل كمستقبل مشترك ويتصل بمنطقة ثابتة من جزيء الصنف الأول.


استلزم وباء COVID-19 إجراء اختبارات تشخيصية سريعة وقابلة للتطوير وغير مكلفة لتحديد حالات الأعراض وعديمة الأعراض. في الإصدار الثاني من QBRI Insights ، أوضح خبراء المعهد الأساس المنطقي وراء الاختبارات القائمة على الأمصال.

ولكن كيف يتم إجراء هذه الاختبارات بالفعل؟ نتحدث هذا الأسبوع عن طريقتين شائعتين ، مقايسة التدفق الجانبي (LFA) ومقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) ، والتي تم التصريح باستخدامها في حالات الطوارئ من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لـ COVID-19. نناقش أيضًا بإيجاز المضاعفات العصبية التي يتم ملاحظتها بشكل شائع في حالات COVID-19.

الاختبارات المصلية لـ COVID-19

تكتشف الاختبارات السريعة المعتمدة على الأمصال وجود الأجسام المضادة في دم المريض ، والتي تظهر استجابة الجهاز المناعي للجسم للعدوى الفيروسية.

فحوصات التدفق الجانبي

أشهر تطبيق لمقايسة التدفق الجانبي هو اختبار الحمل ، الذي يكتشف الهرمون الخاص بالحمل. وبالمثل ، تعتمد فحوصات التدفق الجانبي (LFAs) لـ COVID-19 على اكتشاف نوعين من الأجسام المضادة التي تم إنشاؤها بواسطة شخص مصاب ضد SARS-CoV-2 ، وهما الغلوبولين المناعي G (IgG) و M (IgM).

لتشخيص COVID-19 ، العينة المستخدمة هي دم المريض ، والذي يتم وضعه في أحد طرفي جهاز الاختبار. تسمح المادة الموجودة داخل الجهاز للدم بالتدفق عبر وعند اكتشاف الأجسام المضادة ضد SARS-CoV-2 ، تولد خطًا ملونًا (لـ IgG أو IgM أو كليهما). يشير خط التحكم إلى أن الاختبار قد عمل بشكل صحيح.

أشارت العديد من الدراسات إلى الأداء الموثوق لـ LFA لتشخيص COVID-19 (1-7). الميزة الرئيسية لـ LFA هي سرعتها (يتم الحصول على النتائج في 10-15 دقيقة). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إجراؤها بسهولة من قبل موظفين غير مدربين في نقطة الرعاية ويمكن تفسيرها بسهولة باستخدام نطاقات ملونة لا لبس فيها.

فحص التدفق الجانبي لـ COVID-19

إليسا

على عكس مقايسة التدفق الجانبي التي توفر تشخيصًا ثنائيًا (إيجابيًا أو سلبيًا) ، يوفر اختبار الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) نتيجة كمية. يشيع استخدام ELISA في الاختبارات في مختبرات البحث لاكتشاف الجزيئات ذات الأهمية في العينة. عند الكشف ، يحدث تفاعل قياس الألوان أو الفلورسنت وتشير شدة اللون / التألق إلى كمية الجزيء الموجود في العينة. في حالة COVID-19 ، تكون جزيئات الاختبار عبارة عن أجسام مضادة تم إنشاؤها ضد SARS-CoV-2 في دم المريض. سيساعد التحديد الكمي الدقيق لتركيزات الأجسام المضادة باستخدام ELISA في الإجابة على العديد من الأسئلة البحثية: ما المدة التي تستمر فيها هذه الأجسام المضادة في الفرد ، وما هو مستوى الأجسام المضادة المطلوبة للتعافي من عدوى SARS-CoV-2 الثانوية؟

في حين أن ELISA عالية الإنتاجية ويمكن تشغيلها آليًا لاختبار عدد كبير من العينات ، فإن العيب هو شرط إجراؤها في مختبرات مجهزة بأدوات متخصصة.

لتحسين القدرة التشخيصية للاختبارات القائمة على الأمصال ، يتم تطوير نسخ معدلة من LFA و ELISA للكشف أيضًا عن بروتينات معينة من SARS-CoV-2 بدلاً من الأجسام المضادة ، ومع ذلك ، لا تزال هذه في مرحلة نمو مبكرة.

نظرًا لخصائصها المنخفضة وحساسيتها مقارنةً بتفاعل البوليميراز المتسلسل للنسخ العكسي (RT-PCR) ، فإن التشخيص القياسي الذهبي لـ COVID-19 ، يمكن للاختبارات القائمة على الأمصال أن تلعب دورًا تكميليًا لاختبار مجموعة أكبر من السكان بتكلفة أقل.

بصرف النظر عن التشخيص المصلي للمرضى المصابين ، تكمن الميزة الحقيقية لاختبارات LFA و ELISA في تحديد أولئك الذين تعافوا من العدوى ، أي الأفراد الناقحين. يمكن لهؤلاء الأفراد التبرع بالبلازما ، الجزء السائل من الدم ، لعلاج البلازما في فترة النقاهة ، وهو علاج استقصائي للحالات الشديدة من COVID-19.

ستثبت هذه الاختبارات أيضًا أنها لا تقدر بثمن لتحديد مدى مناعة القطيع في السكان من أجل اتخاذ قرارات حاسمة حول تخفيف قيود التباعد الاجتماعي والإغلاق. حتى أن العديد من الدول تفكر في إصدار "جواز سفر حصانة" للأفراد الناقحين حتى يتمكنوا من العودة إلى العمل أو السفر.

المضاعفات العصبية لـ COVID-19

على الرغم من أن الأعراض الرئيسية لـ COVID-19 هي أعراض تنفسية بطبيعتها مع فشل كبدي ومعوي وفشل متعدد الأعضاء ، فإن عددًا كبيرًا من حالات COVID-19 الحادة مصحوبة بمضاعفات عصبية (8 ، 9). أكثر المظاهر العصبية شيوعًا هي الصداع ، والدوخة ، والغثيان ، وآلام العضلات ، والتعب (8 ، 9). ظهر فقدان القدرة على التذوق والشم كسمات عصبية شائعة أخرى أظهرها المرضى (10). بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ انخفاض مستوى الوعي لدى كبار السن ومرضى ارتفاع ضغط الدم COVID-19 (9).

دعونا نحاول فهم ما قد يكون تفسيرًا لهذه الملاحظات. يمكن اعتبار الدماغ مركز التحكم في الجسم ، حيث ينقل التعليمات بسرعة إلى الأعضاء المحيطية عبر الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في الاتصال بين الدماغ والأعضاء الحيوية إلى فشل الأعضاء والاضطرابات الحسية. هل يمكن أن يصيب SARS-CoV-2 خلايا الدماغ ويعطل هذا الاتصال؟

على غرار مسار دخول SARS-CoV-2 إلى خلايا الرئة البشرية عن طريق الارتباط بمستقبل ACE2 - والذي تمت تغطيته في الطبعة الثالثة (https://www.hbku.edu.qa/en/news/qbri-insights-biology ) الموجود على سطح الخلية ، يوجد ACE2 أيضًا على الخلايا البطانية - طبقة الخلايا التي تشكل حاجزًا بين الأوعية الدموية والأنسجة في الجسم.

هذا يسمح للفيروس بدخول الدورة الدموية. علاوة على ذلك ، فإن الدماغ البشري والنخاع الشوكي محميان بطبقات خاصة من الخلايا ، تُعرف باسم حاجز الدم في الدماغ (BBB) ​​أو حاجز السائل الدماغي النخاعي (BCF) ، والتي تمنع دخول مسببات الأمراض الأجنبية مثل البكتيريا والفيروسات.

لم يتم فهم السبب الدقيق للاضطرابات العصبية المحسنة لدى مرضى COVID-19 بشكل واضح ، على الرغم من وجود احتمال قوي بأن الفيروس لديه القدرة على عبور BBB / BCF للوصول إلى الجهاز العصبي المركزي (11).

ومن المثير للاهتمام ، أن خلايا الدماغ تحتوي أيضًا على ACE2 على سطحها ، على الرغم من أنها بمستويات أقل مقارنة بخلايا الرئة ، مما يوفر الدخول إلى SARS-CoV-2. على غرار النتائج مع الأنواع الأخرى من فيروسات كورونا ، من المحتمل أن تكون التأثيرات المرتبطة بـ SARS-CoV-2 على الوظائف العصبية مرتبطة بفشل الجهاز التنفسي الحاد أو السكتة الدماغية التي لوحظت في مرضى COVID-19 (12).

تتحكم العديد من عوامل الخطر مثل العمر والأمراض المصاحبة والحالة المناعية في شدة العدوى ، وبالتالي قد تؤثر على نتائج الأمراض العصبية لمرضى COVID-19 (13-15). مطلوب مزيد من البحث لتسليط الضوء على العلاقة بين COVID-19 والمضاعفات العصبية.

قسم المساهمين

فحوصات التدفق الجانبي: د.عفيف بن محمود (باحث أول مشارك ، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)
إليسا: الدكتور أدفيتي نايك (باحث ما بعد الدكتوراه ، QBRI)
المضاعفات العصبية لـ COVID-19: الدكتور فيجاي جوبتا (باحث ما بعد الدكتوراه ، QBRI)
رسوم: د. عفيف بن محمود ، د. أدفيتي نايك
التحقق من صحة النص العربي: د. نور ك. مجبور
المحررون: د. أدفيتي نايك والدكتورة ألكسندرا بتلر (الباحث الرئيسي ، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)


ما هو السبب المنطقي وراء كون IgM الجسم المضاد الافتراضي؟ - مادة الاحياء

مقدمة - جزيئات الغلوبولين المناعي (الأجسام المضادة) هي مكونات متعددة الوظائف لجهاز المناعة. تسهل الأجسام المضادة العديد من التفاعلات الخلوية والخلوية لمجموعة متنوعة من المستضدات ، بما في ذلك تلك الخاصة بالعائل (الذاتي) والمواد الغريبة.

معظم الأجسام المضادة التي يتم إنتاجها كجزء من الاستجابة المناعية الطبيعية هي متعددة النواقل ، مما يعني أنها يتم إنتاجها بواسطة عدد من الخلايا الليمفاوية B المميزة ، ونتيجة لذلك ، يكون لكل منها خصوصية مختلفة قليلاً للمستضد المستهدف (على سبيل المثال ، عن طريق ربط حواتم مختلفة أو ربط نفس الحاتمة بصلات مختلفة). ومع ذلك ، من الممكن إنتاج كميات كبيرة من الجسم المضاد من استنساخ خلية B واحدة.

منذ عام 1985 ، تم تصنيف ما يقرب من 100 من الأجسام المضادة أحادية النسيلة (mAbs) كأدوية تستمر الموافقات الجديدة في التراكم. يتم توجيه mAbs المتاحة ضد عدد كبير من المستضدات وتستخدم لعلاج الأمراض المناعية وعكس تأثيرات الأدوية وعلاج السرطان. ذكرت منظمة الصحة العالمية (WHO) ، المسؤولة عن تسمية mAb العلاجية ، في عام 2017 أنه تم توفير أكثر من 500 اسم mAb. (انظر "اصطلاح التسمية لـ mAbs العلاجية" أدناه.)

سيقدم هذا الموضوع لمحة عامة عن mAbs العلاجية ، بما في ذلك آليات عملها ، وإنتاجها ، وتعديلاتها ، وتسميتها ، وإدارتها ، وآثارها الضارة.

تناقش المراجعات المنفصلة للموضوعات الاستخدامات السريرية للأجسام المضادة متعددة النسيلة ، بما في ذلك منتجات الجلوبيولين المناعي تحت الجلد والعضل وريديًا (SCIG و IMIG و IVIG ، على التوالي):

تناقش المراجعات المنفصلة أيضًا المبادئ الأساسية لعلم الوراثة للأجسام المضادة ، وهيكل الغلوبولين المناعي ، والمناعة الخلوية والخلطية. (انظر "هيكل الغلوبولين المناعي" و "جينات الغلوبولين المناعي" و "الاستجابة المناعية الخلطية التكيفية" و "الاستجابة المناعية الخلوية التكيفية: الخلايا التائية والسيتوكينات").

اتفاقية تسمية mAbs العلاجية - تم تطوير اصطلاح تسمية موحد لـ mAbs لتسهيل التعرف العالمي على اسم فريد لكل منتج. يحدد اسم mAb ميزات معينة مثل الهدف المقترح والمضيف الأصلي والتعديلات والاقتران مع الجزيئات الأخرى. نُشرت قواعد التسمية من مجموعة خبراء الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (INN) التابعة لمنظمة الصحة العالمية (WHO) في الأصل في عام 1995 وتم تحديثها دوريًا [1،2].

تصف وثائق الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الصادرة عن منظمة الصحة العالمية والتي نُشرت في عامي 2014 و 2017 تصنيف أسماء mAb [1،3]. تتكون أسماء mAb من بادئة وقطعتين فرعيتين (تم تقليلهما إلى عنصر فرعي واحد في مستند 2017) ولاحقة (الجدول 1).

● يشار إلى البادئة على أنها "عشوائية" ، والغرض منها هو توفير اسم عقار فريد ومميز.

● تحدد العناصر الفرعية (وتسمى أيضًا "اللاحقات") الهدف (على سبيل المثال ، "ci" للقلب والأوعية الدموية ، "so" للعظام ، و "tu" للورم) والمصدر (المضيف) الذي تم فيه إنتاج الجسم المضاد في الأصل (على سبيل المثال ، "u" للإنسان ، "o" للماوس) ، بالإضافة إلى التعديلات (على سبيل المثال ، "-xi-" للخيال ، "-zu-" للإنسان). تم التخلص من العنصر الفرعي الثاني (الذي يحدد مصدر الجسم المضاد وما إذا كان متوافقًا مع البشر أو خيمريًا) في عام 2017 [3]. ينطبق هذا التغيير فقط على أسماء mAb التي تم إنشاؤها بعد منتصف عام 2017 ، ولن يتم تغيير الأسماء التي تم إنشاؤها قبل ذلك الوقت.

● اللاحقة لكل mAbs هي "mab". هناك استثناءات نادرة مثل عدد قليل من أقدم منتجات mAb التي تم إنتاجها قبل إنشاء جذع "mab" في عام 1990 (على سبيل المثال ، muromonab-CD3 [OKT3] ، الديجوكسين المناعي Fab).

تضمن الأساس المنطقي لاستبعاد العنصر الفرعي الثاني الذي يحدد المضيف العديد من المخاوف ، مثل العدد الكبير لأسماء الأجسام المضادة التي يتم إنشاؤها ، واستخدام معلومات الأنواع كأداة تسويق على الرغم من نقص الدعم العلمي للاختلافات الحقيقية المهمة سريريًا ، والغموض المفاهيمي التي أدت إلى الارتباك ، خاصة فيما يتعلق بالأجسام المضادة الخيمرية والمتوافقة مع البشر [3-5]. وبالتالي ، قد تحتوي mAbs التي تم تسميتها بعد منتصف عام 2017 على بادئات أطول وأجزاء فرعية أقصر.

طرق الإنتاج والتعديلات الخاصة - mAbs هي مستحضرات متجانسة من الأجسام المضادة (أو أجزاء من الأجسام المضادة) حيث يكون كل جسم مضاد في المنتج متطابقًا في تسلسل البروتين الخاص به ، وبالتالي من المتوقع أن يكون لكل جسم مضاد نفس موقع التعرف على المستضد ، والألفة ، والتفاعلات البيولوجية ، والآثار البيولوجية المصب. يميز هذا mAbs عن الأجسام المضادة متعددة النسيلة ، والتي تكون غير متجانسة في تسلسل البروتين وتتعرف على حواتم غير متجانسة على مستضد.

يتم استخدام طرق إضافية لتعديل mAb وإنتاجه بكميات كبيرة والذي يتم إعطاؤه في النهاية للمرضى كعلاج طبي ، كما تمت مناقشته في الأقسام التالية.

اختيار الجسم المضاد الأولي - المفتاح إلى mAb الفعال هو جودة التفاعل بين منطقته شديدة التغير (تسمى أيضًا منطقة تحديد التكامل [CDR]) ومستضد الهدف. عادة ما يعتمد اختيار المستضد المستهدف على الفهم العلمي لآلية المرض و / أو مراقبة تأثيرات الأجسام المضادة الخاصة بالمرض في النماذج قبل السريرية أو المرضى الفرديين.

من العوامل الرئيسية أيضًا للفعالية السريرية والسمية المنخفضة التأثيرات النهائية لربط الجسم المضاد بمولد الضد. يمكن تقليل هذه التأثيرات باستخدام الأجسام المضادة التي تفتقر إلى حواتم معينة من الأنواع الأجنبية (على سبيل المثال ، غير البشرية) ، على الرغم من أن مناعة mAb معقدة (أي أنها ليست مجرد مسألة عدد بقايا الأحماض الأمينية).

يتم استخدام عدة طرق لإنشاء الأجسام المضادة التي تتفاعل مع الهدف المطلوب:

تحصين حيوان - يمكن تحصين حيوان (عادة فأر أو جرذ) بالمستضد المستهدف. كانت هذه الطريقة الأكثر شيوعًا (والوحيدة الممكنة من الناحية الفنية) في الأيام الأولى لإنتاج mAb. يتم الحصول على خلايا B المرشحة لإنتاج mAb علاجي مع خصوصية للهدف عن طريق حصاد خلايا الطحال من الحيوان. مثال على mAb الذي تم إنشاؤه بهذه الطريقة هو muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3).

يتمثل الخطر الجسيم في هذا النهج في أن بعض الأفراد المعرضين للأجسام المضادة للفأر يطورون استجابة مناعية لتسلسل الأجسام المضادة للفأر. يحد خطر الاستجابة التحسسية و / أو انخفاض التوافر البيولوجي للماوس mAbs من استخدامها السريري بمجرد أن يطور الفرد جسمًا مضادًا مضادًا للفأر البشري ، ولا يمكنه عمومًا تلقي جرعات إضافية من mAb الأصلي أو غيرها من mAbs العلاجية مع تسلسل الفئران المماثل [ 6،7]. وهكذا ، تم تطوير مناهج لهندسة التغييرات في جزيء الغلوبولين المناعي مثل إضفاء الطابع البشري على الجسم المضاد أو إنشاء جسم مضاد خيمري يتم استخدامه في غالبية mAbs التي تم اختيارها مبدئيًا في الحيوانات. تمت هندسة الفئران بمواقع الجلوبيولين المناعي البشري بدلاً من تسلسل الفئران الذاتية ، وبالتالي تولد أجسامًا مضادة بشرية في الفئران. (انظر "التعديلات" أدناه.)

تسمح الفئران المتوافقة مع البشر بتطوير mAbs التي تفتقر إلى سلاسل الفئران الثقيلة ولديها ذخيرة أكثر تشابهًا مع نظام المناعة البشري. Casirivimab و imdevimab هما نوعان من mAbs بشريين مؤتلفين موجهين ضد حواتم غير متداخلة لمجال ربط مستقبلات البروتين السنبلة (RBD) لفيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV-2) التي تم إنشاؤها باستخدام فئران متوافقة مع البشر. (انظر "COVID-19: تقييم المرضى الخارجيين وإدارة الأمراض الحادة عند البالغين" ، قسم "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وعلاج البلازما في فترة النقاهة").

احصل على الجسم المضاد الموجود - يمكن عزل الجسم المضاد الموجود ضد مستضد مستهدف من المريض. تنطبق هذه الطريقة بشكل خاص على علاجات السرطان لأن إزالة الورم و / أو الغدد الليمفاوية الإقليمية غالبًا ما تستخدم في العلاج الروتيني. يمكن استخدام هذه الأنسجة لحصاد الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم. يمكن أيضًا عزل الأجسام المضادة الموجودة من الدم المحيطي أو نخاع العظام أو الأنسجة اللمفاوية الأخرى مثل الطحال أو اللوزتين [8]. تتضمن أمثلة هذه الطريقة العديد من mAbs الاستقصائية ضد الفيروسات مثل فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) وفيروس التهاب الكبد C (HCV) [9]. تم تطوير Bamlanivimab ، الذي يستهدف SARS-CoV-2 ، باستخدام جسم مضاد من فرد تعافى من العدوى [10].

شاشة مكتبة - مكتبة من الأجسام المضادة (تم إنشاؤها باستخدام تقنيات جزيئية أو تم شراؤها) يمكن فحصها في المختبر للارتباط بمستضد مستهدف. تتنوع المكتبات بشكل كبير في حجمها وتنوعها. يمكن إنشاؤها باستخدام عرض الملتهمة أو طرق اندماجية أخرى. مع مكتبة عرض الملتهمة ، يمكن إدخال مجموعة كبيرة من المتواليات في العاثية (فيروس يصيب البكتيريا) في قياس العناصر المتكافئة بحيث ينتج كل استنساخ لعاثيات جسمًا مضادًا واحدًا أو جزء من الجسم المضاد [11]. يمكن تعديل حجم المكتبة وتنوعها من قبل المحقق. من المرجح أن تقوم المكتبات الأكبر والأكثر تنوعًا بإنتاج mAb علاجي أو جزء mAb الذي يحتوي على أعلى تقارب وخصوصية للمستضد المستهدف. من أمثلة mAbs العلاجية المشتقة من مكتبة عرض الملتهمة: adalimumab و raxibacumab و belimumab [11].

بمجرد الحصول على mAb بالخصوصية المرغوبة ، يجب إنتاجه بكميات كبيرة للاستخدام العلاجي. كانت أولى تقنيات الإنتاج هي إنشاء ورم هجين (اندماج خلية خلوية) يتم فيه دمج الخلية المنتجة للأجسام المضادة مع خلية شريكة تم تخليدها. الشريك المستخدم عادة هو خلية المايلوما (خلية ب خبيثة) والتي تتكاثر إلى أجل غير مسمى في المزرعة. لإنتاج mAb من ورم هجين ، يجب أن يكون خط خلايا المايلوما غير منتج ، وإلا فإن الورم الهجين ينتج أيضًا الأجسام المضادة من خط خلايا المايلوما.

بمجرد إنشاء الأورام الهجينة المرشحة ، يجب فحصها من أجل الخلود وإنتاج الأجسام المضادة. يمكن إجراء فحص للخلود باستخدام طريقة تستفيد من وسط نمو متخصص (الشكل 1). في هذه الطريقة ، يوجد خلل في خط خلية المايلوما الاندماجية في إنزيم هيبوكسانثين - جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز (HGPRT) ، والذي يسمح للخلية باستخدام الزانثين والجوانين كسلائف نيوكليوتيد بدلاً من توليفها من نوفو [12]. ستبقى الخلية التي بها عيب الإنزيم هذا ما لم يتم تربيتها في وجود مثبط لتخليق النيوكليوتيدات مثل aminopterin ، مما يجعلها غير قادرة على صنع أي نيوكليوتيدات البيورين. عندما يتم استنبات خطوط خلايا الورم الهجين المرشحة في وجود aminopterin ، فإن الخطوط التي اندمجت بنجاح وتحتوي على HGPRT من شريك الاندماج هي وحدها التي ستبقى على قيد الحياة لأنها يمكن أن تستخدم هيبوكسانتين Hypoxanthine لصنع نيوكليوتيدات البيورين. يضاف الثيميدين أيضًا إلى وسط المزرعة حيث يتم تثبيط تكوينه بواسطة أمينوبترين. يشار إلى وسيط الاختيار هذا باسم وسط HAT (هيبوكسانثين ، أمينوبترين ، ثيميدين). يمكن إجراء فحص لإنتاج الأجسام المضادة باستخدام اختبار مناعي على المادة الطافية للخلية للارتباط بالمستضد المستهدف.

تم تطوير طرق أخرى للخلود مثل تعداء العدوى بفيروس خلود أو الإنتاج في خط زراعة الخلايا الخالدة مثل خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) [8].

الإنتاج الضخم - بمجرد إنشاء مصدر لـ mAb المطلوب (الورم الهجين أو خط الخلية أو أي نظام آخر) ، يجب زيادة الإنتاج لاستيعاب الاستخدام السريري. إن طلب عدة جرامات من mAb لكل مريض ليس بالأمر غير المعتاد. mAbs عبارة عن بروتينات كبيرة متعددة الوحدات (الوزن الجزيئي النموذجي ، حوالي 150 كيلو دالتون [150 كيلو دالتون]) ، ويتطلب عملها الصحيح عددًا من التعديلات اللاحقة للترجمة ، بما في ذلك الارتباط بالجليكوزيل وتشكيل روابط ثنائي كبريتيد [8]. وبالتالي ، يتم استخدام نظام إنتاج حقيقيات النوى الذي يقوم بإجراء تعديلات ما بعد الترجمة حقيقية النواة.

الطريقة الرئيسية لإنتاج mAb هي استخدام الخلايا المستنبتة مثل خلايا CHO [6]. يتم النظر في خطوط الخلايا البديلة حقيقية النواة لإنتاج mAb ، مثل الخميرة ، التي تنمو بشكل أسرع من خلايا الثدييات [6]. يتم استخدام ضوابط الجودة وخطوات التنقية لضمان منتج متجانس بفاعلية محددة وخالي من السموم الداخلية و / أو بروتينات الخلية المضيفة. يتم فحص الفاعلية باستخدام المقايسة المناعية أو المقايسة القائمة على الخلية.

شظايا Fab والأجسام المضادة أحادية السلسلة - قد يؤدي استخدام شظايا الجسم المضاد بدلاً من الأجسام المضادة كاملة الطول إلى تعزيز الخواص الحركية الدوائية و / أو كفاءة الاختراق في الأنسجة أو كتل الورم (نظرًا لأن الأجزاء أصغر) [11]. تحتوي الشظايا عادةً على تكافؤ واحد (موقع ربط) لمولد الضد ، بدلاً من تكافئين مميزين للأجسام المضادة كاملة الطول. تم إنشاء الأنواع التالية من شظايا الأجسام المضادة ، عادةً باستخدام تقنيات البيولوجيا الجزيئية في المختبر:

ارتباط المستضد الجزئي (Fab) - تسمى أيضًا شظايا Fab وتتكون من مجال متغير وأول منطقة ثابتة لكل من السلسلة الثقيلة والخفيفة.

جزء متغير أحادي السلسلة (scFv) - يتكون scFv من سلسلة خفيفة ومنطقة متغيرة ثقيلة السلسلة مرتبطة ببتيد رابط.

الجسم المضاد أحادي المجال (sdAb) - sdAb عبارة عن جزء من جسم مضاد يتكون من منطقة متغيرة خفيفة السلسلة أو منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة.

الطريقة الشائعة لإنتاج هذه الأجزاء هي استخدام مكتبة عرض الملتهمة التي يمكن استخدامها لفحص مجموعات كبيرة من أجزاء الجسم المضاد المحتملة لربطها بالمولد الضد والخصائص الأخرى المرغوبة [11]. (انظر "الاختيار الأولي للجسم المضاد" أعلاه).

تفتقر شظايا Fab إلى مكون Fc من الجسم المضاد (ما تبقى من السلسلة الثقيلة) وبالتالي فهي غير قادرة على التفاعل مع مستقبلات Fc أو تكملة التنشيط. وبالتالي ، فهي عادةً غير مناسبة للإشارات التي تعتمد على قتل الخلايا. تتضمن أمثلة التطبيقات السريرية ما يلي:

● Caplacizumab عبارة عن sdAb يتكون من جزء mAb ثنائي التكافؤ ذو المجال المتغير فقط مع تقارب كبير لعامل von Willebrand (VWF). يمنع ارتباطه التفاعل بين VWF والصفائح الدموية ، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في تجلط الأوعية الدموية الدقيقة مثل تلك التي تظهر في المرضى الذين يعانون من فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (TTP). تمت مناقشة دمج الكابلاسيزوماب في علاج TTP بشكل منفصل. (انظر "TTP المكتسبة: العلاج الأولي" ، قسم "Anti-VWF (caplacizumab)".)

● Ranibizumab عبارة عن جزء mAb Fab مؤتلف من البشر يرتبط بعامل نمو البطانة الوعائية البشرية A (VEGF-A) ويثبطه. يمنع رانيبيزوماب ارتباط VEGF بمستقبلاته وبالتالي يمنع الأوعية الدموية الجديدة ويبطئ فقدان البصر. يستخدم هذا العامل في علاج بعض أشكال الضمور البقعي المرتبط بالعمر. (انظر "التنكس البقعي المرتبط بالعمر: العلاج والوقاية" ، قسم "رانيبيزوماب".)

● Abciximab عبارة عن جزء من الجسم المضاد Fab مشتق من mAb خيمري بشري-فأري (7E3) يرتبط بمستقبلات الصفائح الدموية IIb / IIIa ، مما يؤدي إلى إعاقة ستيركية وبالتالي تثبيط تراكم الصفائح الدموية. تم استخدام Abciximab في حالات الذبحة الصدرية غير المستقرة وتقليل التجلط في العديد من إجراءات دعامة الشريان التاجي. (انظر "التجارب المبكرة لمثبطات مستقبلات الصفيحات السكرية IIb / IIIa في أمراض القلب التاجية" ، قسم "Abciximab".)

mAbs المتوافقة مع البشر والخيمرية - mAbs المشتقة أصلاً من الأنواع غير البشرية (مثل الفئران والجرذان) يمكن "إضفاء الطابع الإنساني عليها" بدرجات مختلفة عن طريق هندسة بدائل الأحماض الأمينية التي تجعلها أكثر تشابهًا مع التسلسل البشري. يتم ذلك باستخدام تقنيات الحمض النووي المؤتلف.

من حيث المبدأ ، كلما كان mAb أكثر تشابهًا مع التسلسلات المشتقة من الإنسان التي يتم مشاركتها بين العديد من الأفراد ، قل احتمال إثارة رد فعل مناعي ضد mAb. تشمل الآثار الضائرة المحتملة للاستمناع تفاعلات التسريب وفعالية منخفضة ، على الرغم من أنه لا يمكن التنبؤ بها بسهولة. (انظر "تفاعلات التسريب" أدناه و "المقاومة" أدناه).

ومع ذلك ، ليست كل بقايا الأحماض الأمينية أو مجموعات البقايا متشابهة في قدرتها المناعية. علاوة على ذلك ، فقد أصبح من الصعب بشكل متزايد توضيح ما الذي يشكل جسمًا مضادًا خيمريًا مقابل ما يشكل جسمًا مضادًا متوافقًا مع البشر (على سبيل المثال ، كم عدد بقايا الأحماض الأمينية التي يجب تغييرها حتى يتأهل الجسم المضاد ليكون متوافقًا مع البشر) ، وقد تطورت التعريفات بمرور الوقت [5] . بشكل عام ، mAbs المتوافقة مع البشر هي تلك التي تكون فيها الأجزاء الصغيرة والحاسمة من المنطقة المحددة للتكامل (CDR) من مصادر غير بشرية ، ولكن المناطق الثابتة الأكبر من سلاسل الجلوبيولين المناعي الثقيلة والخفيفة مشتقة من الإنسان. الأجسام المضادة الكيميرية هي بشكل عام تلك التي يكون فيها جزء Fc من جزيء الغلوبولين المناعي (وليس CDR) من تسلسل بشري. بشكل عام ، تحتوي mAbs الكيميرية والأجسام المضادة المتوافقة مع البشر على & gt65 و & gt90 في المائة من التسلسل البشري ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، توجد العديد من التقنيات لتوليد أجسام مضادة متوافقة مع البشر تمامًا للاستخدام العلاجي.

قبل منتصف عام 2017 ، تم تعيين mAb الذي تم إضفاء الطابع الإنساني عليه من خلال تضمين الجذع "zu" في اسمه (على سبيل المثال ، trastuزوmab) ، و mAbs الوهمي تم تصنيفها على أنها خيالية بإضافة "xi" (على سبيل المثال ، rituالحادي عشرماب). ومع ذلك ، كما هو مذكور أعلاه ، فإن المشكلات المستمرة المتعلقة بالتصنيف الدقيق لـ mAb على أنها متوافقة مع البشر أو كيميري وإمكانية استخدام هذه التعيينات كأداة تسويقية في غياب الدعم العلمي لتقليل استمناع المكونات غير البشرية قد أدت إلى اتخاذ قرار بأن الأجسام المضادة المسماة بعد منتصف عام 2017 لن تحتوي على السيقان "zu" و "xi" في أسمائها العامة. (انظر "اصطلاح التسمية لـ mAbs العلاجية" أعلاه).

الأجسام المضادة ثنائية الوظيفة - الأجسام المضادة ثنائية الوظيفة (تسمى أيضًا الأجسام المضادة "ثنائية الخصوصية") هي mAbs حيث تم دمج سلسلتين من الجلوبيولين المناعي ذات نوعية مختلفة في جزيء واحد من الأجسام المضادة. هذا يسمح للجسم المضاد بإحضار مستضدين مختلفين (على سبيل المثال ، بروتينان) بالقرب المادي القريب ، والذي بدوره قد يؤدي وظيفة جديدة. تتضمن أمثلة mAbs ثنائية الوظيفة ما يلي:

● يرتبط Emicizumab بعاملين من عوامل التخثر (العامل IXa والعامل X) ، ليحل محل العامل المنشط VIII (العامل VIIIa) في سلسلة التخثر (الشكل 2). يتوفر mAb هذا للوقاية من النزيف لدى بعض الأفراد المصابين بالهيموفيليا A (انظر "الهيموفيليا A و B: التدبير الروتيني بما في ذلك العلاج الوقائي" ، قسم "Emicizumab للهيموفيليا A").

● يرتبط Blinatumomab بـ CD3 على الخلايا التائية وبروتين سطح الخلية CD19 ، الموجود على الخلايا الأولية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) في الخلايا البائية ، ويحتمل أن يجند الخلايا التائية السامة للخلايا لقتل جميع الخلايا. (انظر "علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد المنتكس أو المقاوم للحرارة عند البالغين" ، قسم "Blinatumomab").

● كاتوماكسوماب يرتبط بجزيء سطح الخلية التائية CD3 وجزيء التصاق الخلايا الظهارية (EpCAM) ، وهو علامة على سطح الخلية السرطانية ولديه أيضًا منطقة Fc التي يمكن أن ترتبط بمستقبل Fc على الخلايا الضامة أو الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أو التغصن الخلايا. هذا المزيج من الارتباط بالمستضد في جزيء واحد لديه القدرة على تجنيد الخلايا التائية والخلايا العارضة للمستضد في الورم وإثارة استجابة مناعية مضادة للورم. تم إظهار الفعالية في الاستسقاء الخبيث ، ومع ذلك ، توقف الإنتاج في الولايات المتحدة وأوروبا بسبب إفلاس الشركة. (انظر "الاستسقاء المرتبط بالأورام الخبيثة" ، قسم "العلاج الموجه للورم").

يجري تطوير mAbs أخرى ثنائية الخصوصية لعدد من الاستطبابات ، بما في ذلك أنواع الأورام المختلفة والحالات الالتهابية [١٣-١٥]. بينما يتم تطوير معظم الأجسام المضادة ثنائية الوظيفة لإشراك الخلايا المناعية مع الخلايا السرطانية ، تشمل الاستراتيجيات العلاجية الأخرى ربط الخلية بـ "الحمولة النافعة" (مثل دواء) أو منع الإشارات في البيئة الدقيقة للورم (على سبيل المثال ، لتثبيط PD-1 و CTLA -4) [16].

اقتران الأدوية أو السموم - يمكن استخدام mAbs لتوصيل دواء أو سم إلى موقع معين ، والذي قد يكون مفيدًا بشكل خاص لقتل الخلايا في علاج السرطان أو تطبيقات مضادات الميكروبات. عادةً ما يتم ربط الأدوية أو السموم بجزيء الغلوبولين المناعي باستخدام الارتباط التساهمي لمنع تفككها المبكر قبل الوصول إلى الخلية المستهدفة. كان لدى اتحادات الأدوية من الجيل المبكر نسب غير متجانسة من الدواء إلى الجسم المضاد ، ولكن تم تطوير طرق لاحقة لضمان قياس كيميائي أكثر اتساقًا ، بما في ذلك الأحماض الأمينية البديلة المهندسة التي تربط الدواء بشكل انتقائي [17].

● Moxetumomab pasudotox هو فأر mAb متوافق مع البشر يستهدف CD22 وقد تم اقترانه بجزء سام من Pseudomonas exotoxin A. (انظر "علاج سرطان الدم مشعر الخلايا" ، قسم "الجسم المضاد المضاد لـ CD22 (moxetumomab pasudotox)").

● Polatuzumab vedotin عبارة عن mAb متوافق مع البشر يستهدف CD79b (سلسلة بيتا البروتينية المرتبطة بمستقبل الخلية B) وقد تم ربطه مع نظير dolastatin monomethyl auristatin E (MMAE) عبر رابط قابل للانقسام البروتياز يعزز الاستقرار في البلازما. يمنع Dolastatin و MMAE تجميع الأنابيب الدقيقة ويعملان كمثبطات انقسام. (انظر "سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنكسرة أو المقاومة للحرارة" ، قسم "التجارب السريرية").

الأجسام المضادة المستضدية - الاستضاد هو نهج استقصائي حيث يمكن هندسة mAb لإيصال مستضد (على سبيل المثال ، كلقاح). يتم ذلك عن طريق استبدال جزء من عديد ببتيد الجسم المضاد بجزء من مستضد جرثومي. يمكن إدخال أي تسلسل في أجزاء مختلفة من جزيء الجسم المضاد. من المحتمل أن تكون mAbs المستضدية مفيدة كلقاحات نظرًا لأن لها عمر نصف مصل أطول مقارنة بجزء المستضد المعزول وقد يتم تحملها بشكل أفضل من بعض الأجزاء الميكروبية.

تم عرض التقديم الناجح للببتيدات الميكروبية الموجودة في جزيئات الأجسام المضادة في مجموعة متنوعة من أنظمة الحيوانات (على سبيل المثال ، لفيروس الإنفلونزا في الفئران) [18]. ومع ذلك ، فإن هذه التكنولوجيا التي يحتمل أن تكون واعدة لم تتقدم إلى ما بعد الدراسات على الحيوانات. على سبيل المثال ، باستخدام طرق الحمض النووي المؤتلف ، تم تطعيم حاتمة خلية فيروس الهربس البقري على جزيء الغلوبولين المناعي البقري. تم استخدام هذا الجسم المضاد المستضد لتحصين الأبقار وتوليد الأجسام المضادة ضد الفيروس [19].

BIOSIMILAR mAbs - الأدوية الحيوية هي علاجات بيولوجية تشبه إلى حد كبير المنتج المرجعي في الفاعلية والسمية السريرية ، ولكن قد يكون لها اختلافات طفيفة في المكونات التي لا يبدو أنها تؤثر على فعاليتها السريرية أو سميتها [20]. يجري تطوير البدائل الحيوية mAbs مع انتهاء صلاحية براءات الاختراع على المنتجات الحالية. تشمل الأمثلة mAbs المشابهة لـ infliximab و adalimumab ، والتي تستهدف عامل نخر الورم (TNF). نظرًا لأن mAbs لها العديد من الوظائف ، فمن المهم بشكل خاص تحديد مدى الفاعلية والفعالية والسمية مقارنة بالمنتج المرجعي. (انظر "نظرة عامة على العوامل البيولوجية ومثبطات كيناز في الأمراض الروماتيزمية" ، قسم "البدائل الحيوية للعوامل البيولوجية").

يتم تسمية البدائل الحيوية mAbs كدواء مرجعي بالإضافة إلى لاحقة مكونة من أربعة أحرف تتكون من أربعة أحرف صغيرة فريدة لا معنى لها [21]. على سبيل المثال ، يسمى البديل الحيوي لـ mAb infliximab infliximab-dyyb.

بروتينات الاندماج IgG1 - بروتينات الاندماج الجلوبيولين المناعي G1 (IgG1) (يشار إليها أيضًا باسم بروتينات الانصهار Fc) هي علاجات بيولوجية تستفيد من بعض خصائص منطقة الجلوبيولين المناعي Fc مثل تعزيز عمر النصف.لا تحتوي بروتينات الاندماج IgG1 على منطقة تحديد تكاملية مرتبطة بمولد الضد (CDR) وبالتالي ليس لها هدف بيولوجي بنفس المعنى الذي يفعله mAbs ، على الرغم من أن البروتين الذي يتم فيه دمج Fc غالبًا ما يكون له وظيفة بيولوجية محددة يتم التلاعب بها.

فيما يلي أمثلة على بروتينات الاندماج IgG1 في الاستخدام السريري:

● Etanercept هو اندماج اثنين من مستقبلات عامل نخر الورم القابل للذوبان (TNF) - مستقبلات ألفا مع جزء Fc من IgG. يجعله اثنان من مستقبلات TNF ثنائي التكافؤ (على سبيل المثال ، جزيء etanercept واحد يربط جزيئين TNF). يتم استخدامه لتثبيط TNF-alpha في مختلف الاضطرابات المناعية والروماتيزمية. (انظر "نظرة عامة على العوامل البيولوجية ومثبطات كيناز في الأمراض الروماتيزمية" ، قسم "تثبيط عامل نخر الورم").

● العامل البشري المؤتلف الثامن المندمج مع جزء Fc من IgG (rFVIII-Fc) هو شكل من أشكال مكملات العامل الثامن التي يمكن استخدامها مع الأفراد المصابين بالهيموفيليا أ. المنتج المقابل متاح للهيموفيليا B (FIX-Fc). تتمتع بروتينات الاندماج هذه بنصف عمر أطول من بروتينات العامل المقابلة دون اندماج Fc. (انظر "الهيموفيليا A و B: الإدارة الروتينية بما في ذلك العلاج الوقائي" ، قسم "العامل المؤتلف طويل الأمد VIII" و "الهيموفيليا A و B: التدبير الروتيني بما في ذلك العلاج الوقائي" ، قسم "العامل المؤتلف طويل الأمد التاسع".)

يمكن التعرف على بعض بروتينات الاندماج هذه بواسطة اللاحقة "-cept" ، والبعض الآخر يحتوي على "Fc" في أسمائها.

المبادئ العامة لنشاط mAb - mAb عبارة عن مواد بيولوجية ، وعلى هذا النحو ، قد يكون لكل mAb جوانب فريدة في آلية عمله. المناقشة التالية هي لمحة عامة عن المبادئ العامة لكيفية عزل mAbs أو تدمير أهدافهم.

تتمثل إحدى السمات المميزة الرئيسية لـ mAbs في تقاربها للمستضد المستهدف ، والذي يتم تحديده بواسطة المنطقة المتغيرة / منطقة تحديد التكامل (CDR). يمكن اختيار الأجسام المضادة ذات التقارب الأكبر في المختبر. يتم قياس التقارب من خلال حساب ثابت الارتباط للارتباط بين الجسم المضاد ومستضد أحادي التكافؤ في المختبر [22]. عندما يكون الجسم المضاد ثنائي التكافؤ (على سبيل المثال ، كامل الطول) ، يتم تضخيم هذا التقارب (على سبيل المثال ، 10 18 [تفاعل ارتباط لا رجوع فيه تقريبًا] بدلاً من 10 9 لتر / مول). غالبًا ما تكون تقاربات الجسم المضاد في نطاق 10 5 إلى 10 11 لتر / مول (بيكومولار إلى تقارب نانومولار).

السمة الرئيسية الأخرى للأحماض الدهنية الأساسية هي قدرتها على تجنيد الخلايا والجزيئات المناعية الأخرى (مثل المكمل) ، وكلاهما يمكن أن يعزز قتل الخلايا المستهدفة. يتم التوسط في هذا التجنيد عن طريق جزء Fc (جزء قابل للتبلور) من الجسم المضاد (الشكل 3) ، والذي يتضمن المناطق الثابتة الثانية والثالثة ذات السلسلة الثقيلة.

الهدف هو مستضد سطح الخلية - قد يتضمن التأثير المطلوب لـ mAb الموجه ضد مستضد سطح الخلية منع وظيفة مستقبل سطح الخلية أو قتل الخلية المستهدفة.

EGFR - في بعض الحالات ، قد يكون المستضد المستهدف هو مستقبل سطح الخلية ، وقد يمنع ارتباط mAb الرابط الطبيعي / الفسيولوجي من ربط المستقبل ، وبالتالي يتداخل مع وظيفة المستقبل ، وبالتالي يمنع تكاثر الخلايا أو البقاء على قيد الحياة. تشمل الأمثلة mAbs الموجهة ضد مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) أو مستقبلات التيروزين كيناز erbB-2 (المعروف أيضًا باسم HER2).

CD20 - في حالات أخرى ، قد يكون الهدف خلية ورمية أو استنساخ خلية B التي تنتج جسمًا مضادًا ذاتيًا (على سبيل المثال ، جسم مضاد للصفيحات في قلة الصفيحات المناعية [ITP]). CD20 عبارة عن علامة سطح خلية B تستهدفها mAbs بما في ذلك ريتوكسيماب. قد تتضمن آلية قتل الخلايا تجنيد بروتينات مكملة ، أو خلايا بلعمية ، أو خلايا قاتلة طبيعية (NK) ، والتي يمكن أن تعزز التدمير المناعي للخلية (الخلايا) التي تعبر عن المستضد المستهدف على سطحها.

يحدث تجنيد الوسطاء المناعيين بشكل عام من خلال التفاعلات مع جزء Fc من mAb. يمكن لمستقبلات Fc تعديل تأثيرات قتل الخلايا لـ mAbs عن طريق تجنيد الخلايا المستجيبة للتأثير على السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) أو البلعمة بوساطة الأجسام المضادة بواسطة الخلايا الوحيدة / الضامة [23]. يمكن لمستقبلات Fc أيضًا أن تعزز موت الخلايا عبر السمية الخلوية المعتمدة على المكمل (CDC) ، حيث يؤدي ارتباط mAb بالخلايا المستهدفة إلى تنشيط السلسلة التكميلية. تحتوي بعض الأجسام المضادة على ميزات كل من ADCC و CDC ، وفي بعض الحالات ، يمكن هندسة mAbs بشكل أكبر لتغيير ارتباطها Fc لتعزيز موت الخلايا [24،25]. يمكن أن يكون لتنشيط المكملات تأثيرات ناهضة وعدائية على CDC و ADCC ، وليس من الواضح أي الآليات هي المسؤولة عن القضاء على الخلايا الخبيثة. يمكن أيضًا تعزيز قتل الخلايا المستهدف باستخدام الجسم المضاد كوسيلة لإيصال السم أو الدواء السام للخلايا مباشرة إلى الخلية المستهدفة باستخدام عقار mAb أو mAb -oxin المقترن. (انظر "اقتران المخدرات أو السموم" أعلاه).

يتم التعبير عن مستقبلات Fc في الخلايا الليمفاوية ، والعدلات ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا التغصنية ، والخلايا الظهارية [26]. يمكن تصميم مستقبلات Fc لربط مستقبلات معينة في مجموعات سكانية فرعية من الخلايا أو لإجراء تعديلات محددة على البروتين السكري. يمكن أن تختلف خصائص جزء Fc اعتمادًا على النمط المتماثل للجسم المضاد (على سبيل المثال ، الغلوبولين المناعي G [IgG] أو IgA أو IgM). معظم mAbs العلاجية هي IgG1 ، والتي تتميز جيدًا بنصف عمرها ووظائف المستجيب ، بما في ذلك التثبيت التكميلي. قد يربط جزء Fc المكمل C1q وينشط المسار الكلاسيكي للشلال التكميلي ، أو يمكن أن يرتبط أيضًا بالمستقبلات الموجودة في الخلايا العارضة للمستضد ، مما يؤدي إلى البلعمة.

يمكن هندسة جزء Fc من mAbs بخلط نطاقات Fc لأنماط متساوية للجلوبيولين المناعي. على سبيل المثال ، يعتبر IgG1 منشطًا قويًا لـ ADCC ، كما أن المجندين IgG3 بشكل فعال يكمل اندماج هذه المجالات يمكن أن يولد mAb مع كل من وظائف المستجيب (على سبيل المثال ، ocrelizumab). يمكن أن تعزز تعديلات البروتين الأخرى في منطقة Fc الارتباط بـ FcRn ، كما تم إنشاؤه للعامل IX لتعزيز عمر نصف أطول. (انظر "بروتينات الاندماج IgG1" أعلاه و "الهيموفيليا A و B: التدبير الروتيني بما في ذلك الوقاية" ، قسم "العامل المؤتلف طويل الأمد IX".)

بالإضافة إلى هندسة هياكل بروتين Fc المعدلة ، تم إيلاء الكثير من الاهتمام لحالة الارتباط بالجليكوزيل في منطقة Fc ، مما قد يؤثر بشكل أكبر على كل من وظائف المستجيب والعمر النصفي.

يتم اختبار الأساليب الاستقصائية لتوليد mAbs ضد البروتينات داخل الخلايا ، وهو نهج يمكن أن يوسع الأهداف المتاحة وأساليب قتل الخلايا. تشمل الأمثلة mAbs الهندسية التي يتم استيعابها بواسطة المسارات الداخلية [27].

تتم مناقشة معلومات إضافية حول مستقبلات Fc محددة على أنواع الخلايا المختلفة وآليات تنشيط المكمل والبلعمة في مراجعات موضوعية أخرى. (انظر "الخلايا البدينة: المستقبلات السطحية ونقل الإشارة" و "متلازمات نقص الخلايا القاتلة الطبيعية: المظاهر والتشخيص السريري" ، قسم "الوظائف" و "المسارات المكملة" و "الاستجابة المناعية الخلطية التكيفية".)

الهدف عبارة عن بروتين أو دواء بلازما - قد يكون ارتباط المستضد وعزل البروتين بعيدًا عن شركاء الارتباط العاديين كافيين لفعالية mAb الموجه ضد جزيء قابل للذوبان مثل بروتين البلازما أو دواء.

تتضمن أمثلة بروتينات البلازما التي تستهدفها mAbs ما يلي:

تتضمن أمثلة الأدوية التي تستهدفها mAbs العلاجية ما يلي:

عندما ترتبط هذه الأدوية بـ mAb ، فإنها تكون غير قادرة على التفاعل مع أهدافها الطبيعية ويتم تحييدها بشكل أساسي. يتم تطهيرها في نهاية المطاف من الجسم عن طريق الضامة ، عن طريق امتصاص بوساطة Fc والتحلل الليزوزومي [28].

الهدف هو مستقبل IgG - يمكن علاج الاضطرابات التي تتوسطها الأجسام المضادة عن طريق تقليل المدة الزمنية التي يدور فيها IgG [29]. مستقبل Fc الوليدي (FcRn) هو الآلية الأساسية لزيادة عمر النصف IgG في الدورة الدموية ، من خلال تعزيز إعادة تدوير IgG. تتضمن الآلية حظر موقع ربط IgG لـ FcRn وبالتالي منع ترانزيت الخلايا IgG ، وهي عملية مستقلة عن خصوصية IgG. (انظر "الاستجابة المناعية الخلطية التكيفية" ، قسم "مستقبلات Fc غيروبسونيك").

Rozanolixizumab عبارة عن mAb استقصائي موجه ضد منطقة ربط IgG في FcRn والتي يمكن أن تقلل مستويات IgG العالمية ، مما يقلل من نشاط الأجسام المضادة الذاتية. هو قيد التحقيق لاضطرابات المناعة الذاتية مثل نقص الصفيحات المناعي (ITP) والوهن العضلي الوبيل (MG) [30،31]. أثيرت مخاوف من احتمال زيادة خطر الإصابة بالعدوى بسبب الانخفاض العالمي لمستويات IgG الإجمالية في الدم ، لكن الدراسات الأولية للاستخدام قصير المدى تشير إلى عدم زيادة معدلات الإصابة. لا يؤثر Rozanolixizumab على مستويات الغلوبولين المناعي الأخرى (IgA أو IgM أو IgE) أو الألبومين. Efgartigimod هو جزء Fc لجسم مضاد بشري IgG1 يمنع أيضًا موقع ارتباط IgG لـ FcRn وله نتائج مشجعة مماثلة لـ ITP مثل Rozanolixizumab [32].

الهدف هو كائن حي معدي - استخدام mAbs الموجه ضد مسببات الأمراض المعدية هو مجال التحقيق. إن الآلية التي بواسطتها يحمي mAb العلاجي من الأمراض المعدية تشبه آلية المناعة الخلطية الطبيعية ، على الرغم من أن تفاصيل التخلص من الميكروبات ليست محددة تمامًا. تشمل الاستخدامات المحتملة منع أو علاج عدوى معينة [33].

• تستهدف معظم mAbs البروتينات الموجودة على سطح الفيروس ، وبالتالي تحييد الفيروس من دخول الخلايا. Palivizumab هو جسم مضاد ضد فيروس الجهاز التنفسي المخلوي (RSV) اندماج (F) بروتين سكري وهو يمنع دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة. تمت الموافقة على هذا العلاج من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للوقاية من عدوى RSV. (انظر "عدوى الفيروس التنفسي المخلوي: الوقاية عند الرضع والأطفال" ، قسم "الوقاية المناعية Palivizumab".)

● تشمل mAbs الأخرى الوقائية المضادة للفيروسات تلك التي تستهدف جذع hemagglutinin A المحفوظ المستدمية النزلية. قد يكون هذا العلاج مفيدًا في الحالات التي يوفر فيها التطعيم مناعة خلطية غير فعالة.

● mAbs الاستقصائية ضد فيروس نقص المناعة البشرية يمكن أن تحسن المناعة أثناء العدوى النشطة ، مع نتائج واعدة في النماذج الحيوانية التي تستخدم أجسامًا مضادة معادلة على نطاق واسع [33].

● يمكن لبعض mAbs ضد البكتيريا أن تعمل بشكل وقائي وعلاجي (على سبيل المثال ، من خلال استهداف مجال المستضد الوقائي لـ عصيات الجمرة الخبيثة أو أحد كلوستريديويدس [سابقا المطثية] صعب السموم). (انظر "علاج الجمرة الخبيثة" ، قسم "مضادات السموم" و "عدوى المطثيات العسيرة (الكلوستريديوم سابقًا) عند البالغين: العلاج والوقاية" ، قسم "العلاجات البديلة".)

كما هو مذكور في افتتاحية عام 2018 ، من غير المحتمل أن يتم استخدام mAbs الموجهة ضد مسببات الأمراض بشكل روتيني بسبب تكلفتها العالية ومتطلباتها للإعطاء بالحقن ، ومع ذلك ، فقد تكون مفيدة بشكل خاص لبعض الأمراض المعدية الناشئة [34]. قد يكون علاج المرض النشط و / أو الوقاية المستهدفة مهمًا بشكل خاص للأفراد الذين لم يتم تطعيمهم ضد أحد مسببات الأمراض لكنهم يحتاجون إلى حماية فورية مثل الأفراد المصابين بفيروس SARS-CoV-2 (الفيروس الذي يسبب مرض فيروس كورونا 2019 [COVID-19] ) ، أو الأفراد المصابون بفيروس الإيبولا ، أو النساء الحوامل المقيمات في المناطق الموبوءة بفيروس زيكا.

الاستطبابات - تتم مناقشة مؤشرات mAbs في مراجعات موضوعية منفصلة حول اضطرابات معينة. تتضمن بعض الأمثلة ما يلي:

تهدف هذه الأمثلة فقط إلى توفير إحساس بالإعدادات التي قد يتلقى فيها الفرد اختبار mAb علاجي ، فهي ليست قائمة شاملة. من المتوقع وجود مؤشرات جديدة لـ mAbs الموجودة وكذلك mAbs الجديدة الموجهة ضد المستضدات المستهدفة الإضافية حيث يتم توضيح آليات المرض ، وتحديد المستضدات الميكروبية ، وإنشاء أدوية جديدة.

الإدارة - يتطلب الحفاظ على المستويات المناسبة من mAb جرعة وجدول إعطاء يأخذ في الاعتبار الحرائك الدوائية للجسم المضاد المحدد ويقلل من الإزالة المبكرة للجسم المضاد (على سبيل المثال ، عن طريق فصادة البلازما).

الجرعة ، والطريق ، والحركية الدوائية - يتم إعطاء بعض mAbs بجرعة ثابتة ، ويتم إعطاء البعض الآخر جرعات وفقًا لوزن الجسم ، كما تمت مناقشته في مراجعات موضوعية منفصلة. (انظر "جرعات العوامل المضادة للسرطان عند البالغين" ، قسم "العلاجات الحديثة المستهدفة والعلاج المناعي").

mAbs عبارة عن بروتينات ، لذلك من الأفضل عمومًا تناولها بالحقن. يتم إعطاء بعضها عن طريق الوريد (على سبيل المثال ، إنفليكسيماب) ، ويمكن إعطاء البعض الآخر تحت الجلد (على سبيل المثال ، إيميسيزوماب) ، ويمكن إعطاء البعض الآخر عن طريق أي من الطريقين (على سبيل المثال ، ريتوكسيماب ، في تركيبات مختلفة). تم الإبلاغ عن الاستخدام العضلي أيضًا (على سبيل المثال ، palivizumab). المحددات الرئيسية لطريق الإعطاء الأمثل تشمل التوافر البيولوجي الأكبر والأسرع مع الاستخدام الوريدي ، متوازنًا بتجنب الوصول عن طريق الوريد للطريق تحت الجلد [35]. يتم أخذ الأجسام المضادة التي يتم حقنها تحت الجلد عن طريق القنوات الليمفاوية وقد لا تصل إلى أقصى تركيز في البلازما لعدة أيام. يتم استكشاف الإعطاء عن طريق الفم لبعض المؤشرات المعوية. يجب إعطاء mAb بالطريقة التي تم استخدامها لإثبات الفعالية والأمان السريريين للدلالة المحددة ، ما لم يتم تقديمها في سياق تجربة سريرية.

بمجرد أن يدخل mAb في الدورة الدموية ، فإنه يترك الأوعية الدموية عن طريق الضغط الهيدروستاتيكي والتناضحي ، والذي قد يختلف في الأنسجة المختلفة [35]. يعتمد الاحتفاظ في الأنسجة على مدى تقارب الهدف. يتم التخلص من معظم mAbs بواسطة الضامة الشبكية البطانية. إن فترات نصف عمر mAbs متغيرة تمامًا ، من يومين إلى عدة أسابيع. يؤدي الارتباط بمستقبل FcRn (مستقبل Fc للوليد ، معبرًا عنه في العديد من أنواع الخلايا البالغة) إلى زيادة عمر النصف لـ mAbs البشرية والمتوافقة مع البشر من فئة الغلوبولين المناعي G (IgG) (انظر "التعديلات" أعلاه). تم استخدام الارتباط التساهمي للبولي إيثيلين جلايكول (PEG) لإطالة عمر النصف لـ mAb (انظر "مثبطات عامل نخر الورم ألفا: نظرة عامة على الآثار الضارة" ، قسم "جزء Fab"). قد تختلف مدة النشاط البيولوجي اختلافًا جوهريًا عن فترة نصف العمر نظرًا لاختلاف التأثيرات على الخلية المستهدفة وخصائصها.

كما هو متوقع من المؤشرات المتغيرة لـ mAbs وخصائصها المتنوعة ، فإن تواتر الإعطاء يعتمد على mAb. كقاعدة عامة ، تكون الأجسام المضادة مستقرة نسبيًا في الدورة الدموية ويمكن إعطاؤها مرة واحدة تقريبًا في الأسبوع أو على فترات زمنية أطول. هناك استثناءات يتم فيها إعطاء الجرعات على فترات متكررة (على سبيل المثال ، ألمتوزوماب ، يُعطى بجرعات متصاعدة في أيام بديلة) أو فترات أقل تكرارًا (على سبيل المثال ، علاج صيانة ريتوكسيماب بعد علاج ورم خبيث في الخلايا البائية).

الإدارة المشتركة لأكثر من مللي أمبير واحد - من الممكن المشاركة في إدارة أكثر من مللي أمبير واحد ، على الرغم من أن هذا يجب أن يتم فقط في الحالات التي ثبت فيها أن المزيج له فعالية أكبر (أو فعالية مماثلة مع انخفاض السمية) من واحد من mAbs وحده. من حيث المبدأ ، يمكن توجيه mAbs ضد نفس الهدف ، أو هدفين مختلفين في نفس الخلية ، أو نوعين مستقلين من الخلايا.

تم إثبات وجود دليل على فعالية أكبر من اثنين mAbs في أمثلة الورم الصلب التالية:

● يتم استخدام مزيج إيبيليموماب ونيفولوماب في الورم الميلانيني للاستهداف المشترك لمستضد الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا التائية 4 لمستقبل التكلفة (CTLA4) وموت برنامج مستقبل نقطة التفتيش المناعي 1 (PD-1) ، وكلاهما يُعتقد أنه يزيد من مضادات- الاستجابة المناعية للورم. هذا المزيج له فعالية أكبر وسمية أكبر (معظمها من الجهاز الهضمي والكبد) من أيهما mAb وحده. (انظر "العلاج المناعي لورم الميلانوما المتقدم مع تثبيط نقطة التفتيش المناعي" ، قسم "نيفولوماب بالإضافة إلى إبيليموماب").

● يتم استخدام مزيج بيرتوزوماب وتراستوزوماب في سرطان الثدي الإيجابي HER2 ، جنبًا إلى جنب مع تاكسان. كلاهما يستهدف مستقبل HER2. إن الجمع بين كل من mAbs بالإضافة إلى التاكسين له فعالية وسمية أكبر (على سبيل المثال ، قلة العدلات الحموية ، والإسهال ، وتغيرات الجلد) من تراستوزوماب بالإضافة إلى تاكسين ولكن لا يوجد معدل متزايد لضعف البطين الأيسر. (انظر "العلاج الجهازي لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي HER2" ، قسم "تراستوزوماب بالإضافة إلى بيرتوزوماب بالإضافة إلى تاكسان").

دليل على قلة تم إثبات وجود تأثير تآزري أو مضاف في التجارب التي أجريت على سرطان القولون والمستقيم النقيلي التي قيمت العلاج المشترك باستخدام مستقبلات عامل النمو المضاد للبشرة (EGFR) مع البانيتوموماب مع mAbs التي تستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). (انظر "العلاج الجهازي لسرطان القولون والمستقيم النقيلي غير القابل للتشغيل: اختيار النهج العلاجي الأولي" ، قسم "العلاج بالأجسام المضادة المزدوجة").

التجارب السريرية التي تختبر تركيبات mAb الأخرى في أنواع الأورام الأخرى جارية [36].

التوقيت المتعلق بفصادة البلازما أو تبادل البلازما - تزيل فصادة البلازما وتبادل البلازما البروتينات المنتشرة من الدورة الدموية ، بما في ذلك mAbs. وبالتالي ، يجب الانتباه إلى توقيت إعطاء mAb علاجي مع إجراء فصل البلازما.

تتضمن أمثلة الشروط التي قد يكون هذا الاعتبار مناسبًا لها ما يلي:

● اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري التكميلي (C-TMA يُطلق عليه أيضًا متلازمة انحلال الدم اليوريمي التكميلي الوسيط [HUS]) يمكن علاجه بتبادل البلازما و eculizumab. (انظر "متلازمة انحلال الدم اليوريمي التكميلية عند الأطفال" ، قسم "العلاج").

على الرغم من أن فصادة البلازما قد تزيل جزءًا من mAb ، إلا أن هناك دليلًا على أن بعض mAbs قد يحتفظ بالفعالية على الرغم من إزالة كمية كبيرة من mAb ، ربما لأن الجرعة تتجاوز القدرة على الإزالة الكاملة و / أو تحدث التفاعلات مع الهدف بشكل كبير. الحركية السريعة [37]. بالإضافة إلى ذلك ، يتوزع mAbs بسرعة خارج الحيز داخل الأوعية الدموية ، وبالتالي فإن كمية mAb التي تمت إزالتها بواسطة فصادة البلازما هي جزء صغير من إجمالي mAb الموزع والأنسجة المستهدفة. (انظر "المكتسبة TTP: علاج المرض المقاوم أو الانتكاس" ، قسم "ريتوكسيماب".)

في حالات أخرى ، قد يكون إزالة mAb عن طريق فصادة البلازما هو التأثير المطلوب. مثال على ذلك هو فرد له تأثير سلبي من mAb مثل اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML) من ناتاليزوماب ، ويمكن عكس ذلك عن طريق إجراء فصل البلازما لتقليل تركيز ناتاليزوماب واستعادة وظيفة المؤثر المناعي [38]. (انظر "العلاجات المعدلة لمرض التصلب المتعدد: علم الأدوية ، والإدارة ، والتأثيرات الضائرة" ، قسم "ناتاليزوماب").

إذا تم إجراء فصادة البلازما عن غير قصد فورًا بعد إعطاء mAb علاجي ، يجب على الطبيب المعالج أن يقرر ما إذا كان من الضروري إعطاء جرعة أخرى من mAb أو الانتظار حتى الجرعة التالية المقررة. في كثير من الأحيان لا يتم إعطاء جرعات إضافية.تشمل العوامل التي يجب مراعاتها شدة المرض ، وعدد الجرعات التي تم إعطاؤها سابقًا ، والفاصل الزمني بين إعطاء mAb وبدء إجراء فصل البلازما. في كثير من الحالات ، قد تكون الكميات الكافية من mAb قد وصلت إلى الهدف المقصود على الرغم من إزالة بعض الأجسام المضادة أثناء إجراء فصل البلازما.

على عكس فصادة البلازما ، التي تزيل بروتينات البلازما ، فإن غسيل الكلى لا يزيل mAbs من الدورة الدموية.

الأحداث الضائرة - يتم تصنيع mAbs باستخدام التكنولوجيا الحيوية المؤتلفة. وبالتالي ، فهي لا تحمل مخاطر معدية مرتبطة بمنتجات الأجسام المضادة متعددة النسيلة المحضرة من البلازما البشرية. ومع ذلك ، فهي منتجات بيولوجية ويمكن أن تثير عددًا من التفاعلات المناعية والتفاعلات الأخرى والأحداث الضائرة (AEs) [39]. وبالتالي ، لا ينبغي وصف هذه العلاجات دون الخبرة اللازمة في استخدامها والتسهيلات المناسبة لعلاج ردود الفعل الخطيرة المحتملة. يجب أن يكون الأفراد الذين عولجوا بعلاجات mAb على دراية بالعوامل المميزة المحتملة وإعطائهم تعليمات لاتباعها ومعلومات الاتصال في حالة حدوثها. يجب الرجوع إلى معلومات وصف mAb للحصول على قائمة كاملة من AEs.

تفاعلات التسريب - تفاعلات التسريب هي تفاعلات تحدث عادةً في أول ساعة إلى ساعتين من بدء التسريب. يمكن أن تحدث استجابة للعلاجات البيولوجية مثل mAbs بالإضافة إلى العلاجات الجهازية الأخرى. يمكن أن تؤثر على أي جهاز عضو ويمكن أن تتراوح من تفاعلات مهيجة إلى حد ما في موقع الحقن ، أو ارتفاع في درجة حرارة الجسم ، أو حكة ، إلى الحساسية المفرطة التي قد تهدد الحياة. ردود الفعل الخفيفة شائعة.

يمكن أن تؤدي مناعة mAbs المشتقة إلى تطوير الأجسام المضادة لـ mAb ، والتي ترتبط أحيانًا بتفاعلات فرط الحساسية الحادة. حتى mAbs المتوافقة مع البشر يمكن أن تسبب ردود فعل تحسسية بسبب وجود شقوق الكربوهيدرات على السلسلة الثقيلة ، كما يحدث مع سيتوكسيماب [40]. (انظر "الحساسية من اللحوم" ، قسم "اللحوم والأجسام المضادة وحيدة النسيلة (سيتوكسيماب)").

في حين أن غالبية الأجسام المضادة لـ mAb هي الغلوبولين المناعي G (IgG) ويمكن أن تحد من توافر الدواء وعمره النصفي ، فإن تلك الموجودة في النمط النظيري IgE يمكنها أيضًا التوسط في التورم الفوري والتأق بعد التعرض المتكرر. تمت تجربة استراتيجيات مثل إزالة التحسس لتعديل ردود الفعل السلبية هذه. في كثير من الأحيان يمكن الخلط بين تفاعلات فرط الحساسية الحادة هذه ومتلازمات إطلاق السيتوكين (CRS) ، والتي تعتمد إلى حد كبير على كمية ونوع الخلية المستهدفة بدلاً من خصائص mAb العلاجية. (انظر "متلازمة إطلاق السيتوكين" أدناه و "متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)").

تعتمد إدارة تفاعلات التسريب على شدة التفاعل والإلحاح اللازم لعلاج الحالة الأساسية. غالبًا ما يمكن التعامل مع ردود الفعل الخفيفة عن طريق التعرف المبكر والتدخل السريع. في كثير من الأحيان ، يمكن أن يستمر mAb بعد إيقافه مؤقتًا عن استخدام معدل ضخ أبطأ أو قد يكون العلاج المصاحب مع خافضات الحرارة أو مضادات الهيستامين مفيدًا. عادة ما نعطي 25 ملغ من ديفينهيدرامين عن طريق الوريد ، وإذا كان هناك تقدم في 15 دقيقة فإننا نعطي جرعة إضافية من 25 ملغ. تعطي بعض البروتوكولات 25 إلى 50 مجم ، ثم يعاد تقييمها بعد 30 دقيقة ، وتعطى جرعة إضافية إذا لزم الأمر. يجب ألا تتجاوز الجرعات الإجمالية من ديفينهيدرامين 100 مجم في الساعة. يجب استشارة البروتوكولات المؤسسية والمعلومات الخاصة بالاضطراب الذي يتم علاجه.

تتضمن مناقشة منفصلة لتفاعلات التسريب مع mAbs المستخدمة في علاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة معلومات إضافية حول ردود الفعل على أجسام مضادة معينة ، إلى جانب توصيات للإدارة والوقاية وإعادة المقاومة وإزالة التحسس. (انظر "التفاعلات المتعلقة بالتسريب للأجسام المضادة العلاجية وحيدة النسيلة المستخدمة في علاج السرطان").

AEs الأخرى ذات الصلة بالمناعة - بالإضافة إلى تفاعلات التسريب ، تشمل AEs الأخرى المرتبطة بالمناعة عددًا من التفاعلات الجلدية والجهاز الهضمي والغدد الصماء والتهابات الأخرى المتعلقة بالتغييرات في التوازن المناعي الطبيعي بين النشاط المناعي والتسامح المناعي [39]. على سبيل المثال ، قد تحدث تفاعلات جلدية أثناء استخدام بعض mAbs لعلاج السرطان. (انظر "الأحداث الضائرة الجلدية للعلاج الموجه جزيئيًا والعوامل البيولوجية الأخرى المستخدمة في علاج السرطان").

في بعض الحالات ، قد يؤدي التناول المتزامن للأدوية المثبطة للمناعة مثل الجلوكوكورتيكويد إلى تقليل هذه AEs المرتبطة بالمناعة.

تعد العدوى والمناعة الذاتية من المخاطر المحتملة بعد إعطاء أي mAb الذي يقلل من وظيفة المناعة ، بما في ذلك تلك التي تستهدف المستضدات على الخلايا الليمفاوية B و T [7]. تمت مناقشة بعض هذه المضاعفات بشكل منفصل. (انظر "المضاعفات الروماتيزمية للعلاج المناعي بمثبطات نقاط التفتيش").

متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) هي رد فعل مناعي شديد قد يحدث لدى الأفراد الذين يعالجون من بعض الأورام الخبيثة. (انظر "متلازمة إطلاق السيتوكين" أدناه.)

التأثيرات غير المرغوبة المتعلقة بالمستضد المستهدف - في بعض الحالات ، قد تكون AEs مرتبطة مباشرة ببيولوجيا المستضد المستهدف. كأمثلة:

● يمكن أن يسبب mAb abciximab ، الذي يمنع تراكم الصفائح الدموية عن طريق منع وظيفة بروتين سكري الصفائح الدموية IIb / IIIa ، في حدوث نزيف. (انظر "التجارب المبكرة لمثبطات مستقبلات الصفيحات السكرية IIb / IIIa في أمراض القلب التاجية" ، قسم "التأثيرات الضائرة".)

● mAb cetuximab ، الذي يثبط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، يمكن أن يسبب سمية جلدية. (انظر "اندفاع حب الشباب الثانوي لمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ومثبطات MEK").

● يمكن أن يسبب mAb trastuzumab ، الذي يستهدف مستقبل HER2 ، تسممًا للقلب يُعتقد أنه مرتبط بدور HER2 في بقاء خلايا عضلة القلب. (انظر "السمية القلبية لعقار تراستوزوماب وعوامل أخرى تستهدف HER2" ، قسم "الفيزيولوجيا المرضية للسمية القلبية".)

متلازمة إطلاق السيتوكين - CRS هو رد فعل مناعي حاد يحدث استجابة للعلاج المناعي لأنواع معينة من السرطان (مثل الأورام الخبيثة اللمفاوية) ، حيث تؤدي التغذية الراجعة الإيجابية إلى ارتفاع تدريجي في السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية [7]. يحدث هذا عادةً في غضون يومين إلى ثلاثة أيام ، حتى 14 يومًا بعد التعرض للعامل المحرض ، على الرغم من أن الدورة الزمنية يمكن أن تختلف اعتمادًا على السبب. (انظر "متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)".)

يمكن أن تحدث استجابةً لـ mAb علاجي أو علاجات أخرى قائمة على المناعة مثل خلايا T مستقبلات المستضد الخيمري (CAR). (انظر "مبادئ العلاج المناعي للسرطان" ، قسم "مستقبلات المستضدات الكيميرية").

يعتبر البعض CRS شكلًا متطرفًا من تفاعل التسريب. قد يصاحب CRS الحمى والصداع والغثيان والضيق وانخفاض ضغط الدم والطفح الجلدي والقشعريرة وضيق التنفس وعدم انتظام دقات القلب. يمكن رؤية الارتفاعات في ناقلات الأمين والبيليروبين في الدم ، وفي بعض الحالات ، تم الإبلاغ عن التخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC) ، ومتلازمة التسرب الشعري ، ومتلازمة تشبه كثرة الكريات اللمفاوية البلعمة. (انظر "السمات السريرية وتشخيص كثرة الخلايا الليمفاوية بالبلعمة" و "متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)").

أكبر عامل خطر للإصابة بـ CRS هو حمل الورم. الأجسام المضادة التي من المرجح أن تسبب CRS هي تلك التي تعزز تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية. كأمثلة:

● Blinatumomab ، وهو mAb ثنائي الوظيفة يرتبط ببروتين سطح الخلية التائية CD3 وعلامة سطح الخلية CD19 ، الموجودة على خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا B (ALL) (انظر "الأجسام المضادة ثنائية الوظيفة" أعلاه). في سلسلة واحدة من 189 شخصًا عولجوا بليناتوماب ، كان 60 في المائة يعانون من الحمى ، و 28 في المائة يعانون من قلة العدلات الحموية ، و 2 في المائة لديهم الدرجة الثالثة من CRS [41].

● Nivolumab ، وهو mAb الذي يرتبط ببروتين الموت المبرمج 1 (PD-1) الذي يتم التعبير عنه في الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والذي يتم التعبير عنه على الخلايا السرطانية (PD-L1) ويعتقد أنه يتداخل مع وظيفة المستجيب للخلايا التائية السامة للخلايا (انظر "مبادئ العلاج المناعي للسرطان" ، قسم "PD-1 و PD ligand 1/2"). وصف تقرير حالة CRS بعد جرعة واحدة من nivolumab في فرد مصاب بمرض هودجكين تعافى المريض ، وكان لديه انخفاض كبير في حجم الورم ، وكان قادرًا على تلقي جرعات إضافية [42].

● تم الإبلاغ عن أن ريتوكسيماب ، وهو mAb يستهدف CD20 على الخلايا الليمفاوية B ، يتسبب في حدوث CRS ، خاصة في الأفراد المصابين بأورام الخلايا B الخبيثة الذين يعانون من مرض ضخم. تم الإبلاغ عن حالات نادرة من CRS المرتبطة ريتوكسيماب في أماكن أخرى [43]. (انظر "التفاعلات المتعلقة بالتسريب للأجسام المضادة العلاجية أحادية النسيلة المستخدمة في علاج السرطان" ، قسم "ريتوكسيماب").

يتم أحيانًا دمج الوقاية من CRS (على سبيل المثال ، المعالجة المسبقة للأسيتامينوفين والديفينهيدرامين) في بروتوكولات العلاج. تعتمد إدارة CRS على الشدة (الجدول 2) وقد تشمل انقطاع التسريب وعلاج الأعراض والسوائل الوريدية وجهاز التنفس الصناعي و / أو دعم الضغط [44]. كان mAb tocilizumab ، الموجه ضد الإنترلوكين (IL) -6 ، فعالًا في علاج CRS المتعلق بخلايا T لمستقبل المستضد الخيمري (CAR) ، والتي ، على عكس mAb ، لا يمكن إيقافها بمجرد نقعها [44].

التداخل مع الاختبارات المعملية أو بنك الدم - يمكن للأجسام المضادة العلاجية ضد CD38 مثل daratumumab و isatuximab أو ضد CD47 (magrolimab ، المسمى سابقًا Hu5F9-G4) أن تتداخل مع شاشة الأجسام المضادة المستخدمة في اختبار ما قبل النقل عن طريق التسبب في التراص الشامل. (انظر "اختبار ما قبل نقل الدم لنقل خلايا الدم الحمراء" ، قسم "Anti-CD38 mAbs (daratumumab and isatuximab)").

المقاومة - لا يُطبَّق مفهوم مقاومة الأدوية عادةً على mAbs ، ولكن تمت ملاحظته في بعض الحالات.

● في بعض الحالات ، تكون المقاومة ناتجة عن تغير بيولوجيا المرض (على سبيل المثال ، الفرد المصاب بالسرطان والذي كان mAb فعالاً بالنسبة له في البداية ولكنه أصبح غير فعال فيما بعد).

● في حالات أخرى ، قد يكون انخفاض الفعالية بسبب تطوير الأجسام المضادة المعادلة من قبل الجهاز المناعي للمريض والتي يتم توجيهها ضد mAb العلاجي. وقد شوهد هذا مع بعض mAbs ، كما تمت مناقشته في مراجعات موضوعية منفصلة. تشمل الأمثلة mAbs الموجهة ضد ما يلي:

من المهم ملاحظة أنه ليست كل التغييرات في إشارات الخلية تتسبب في جعل mAbs غير فعال ولا تتسبب جميع الأجسام المضادة لـ mAb في تحييد mAb.

النطاق والتسمية - تم إنتاج العديد من الأجسام المضادة العلاجية وحيدة النسيلة (mAbs) لعلاج عدد متزايد من الحالات الطبية. تم توحيد التسمية بحيث يوفر اسم الجسم المضاد معلومات حول الهدف ويحدد العلاج على أنه mAb. تم تحديث اصطلاحات التسمية (الجدول 1) لمراعاة التغييرات التكنولوجية والتمييز بين الأصوات المتشابهة. (انظر "اصطلاح التسمية لـ mAbs العلاجية" أعلاه).

منهجيات - تتوفر العديد من التقنيات لاختيار mAbs التي تتعرف على المستضد المستهدف ولإنتاج mAb المحدد للاستخدام السريري. يمكن استخدام الهندسة الجزيئية لإجراء المزيد من التعديلات ، بما في ذلك إنتاج أجزاء من الجسم المضاد ، وإضفاء الطابع البشري على الأجسام المضادة المنتجة في الحيوانات ، وتوليد أجسام مضادة ثنائية الوظيفة تجمع بين مستضدين منفصلين ، و / أو اقتران mAb إلى عقار أو سم. (انظر "طرق الإنتاج والتعديلات الخاصة" أعلاه.)

آلية العمل - قد تتضمن آلية عمل mAb تعديل الجهاز المناعي و / أو قتل الخلايا و / أو تحييد كائن حي معدي ، ويمكن تحقيق ذلك عن طريق منع تفاعل مستقبلات الترابطات الفسيولوجية أو عن طريق تجنيد الخلايا والبروتينات المناعية (على سبيل المثال ، الخلايا البلعمية ، القاتل الطبيعي [NK] الخلايا ، المتممة) التي يمكن أن تقتل الخلية المستهدفة. في حالات أخرى ، قد يعمل mAb عن طريق عزل بروتين أو دواء البلازما ومنعه من التفاعل مع ربيطته. (انظر "آلية العمل" أعلاه.)

دواعي الإستعمال - تشمل المؤشرات السريرية لـ mAbs علاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة واضطرابات المناعة وفرط كوليسترول الدم والربو وهشاشة العظام ومرض التهاب الأمعاء والالتهابات (بما في ذلك SARS-CoV-2) وكذلك تجاوز وظيفة بروتينات السقالة الطبيعية وعكس نشاط المخدرات. تم توفير روابط لمراجعات الموضوعات المختارة التي تناقش هذه المؤشرات أعلاه. (انظر "المؤشرات" أعلاه.)

الادارة - تشمل الجوانب المهمة لإدارة mAb الانتباه إلى المبادئ العامة للجرعة والطريق والتفاعلات الدوائية المحتملة التي تمت مناقشتها أعلاه. في ظروف معينة ، يمكن إعطاء أكثر من مللي أمبير واحد لنفس المريض. يمكن للمريض الخضوع لفصادة البلازما والحصول على mAb ، ولكن يجب أن يقلل التوقيت من إزالة mAb بواسطة إجراء فصل البلازما. (انظر "الإدارة" أعلاه.)

الآثار السلبية - تشمل الآثار الضارة المحتملة لبعض mAbs تفاعلات التسريب ، ومتلازمة إطلاق السيتوكين ، والتأثيرات المرتبطة بالمناعة ، والالتهابات ، والمناعة الذاتية ، والتأثيرات غير المستهدفة ، والتداخل مع بعض الاختبارات المعملية مثل النوع والشاشة. (انظر "الأحداث الضائرة" أعلاه و "التفاعلات المتعلقة بالتسريب للأجسام المضادة العلاجية وحيدة النسيلة المستخدمة في علاج السرطان").

مقاومة - تعتبر مقاومة التأثيرات العلاجية لـ mAbs نادرة ولكنها يمكن أن تحدث ، إما بسبب تغير بيولوجيا المرض أو تطوير أجسام مضادة معادلة بواسطة الجهاز المناعي للمريض. (انظر "المقاومة" أعلاه).

مواضيع ذات صلة - تناقش المراجعات المنفصلة للموضوعات مستحضرات الأجسام المضادة العلاجية متعددة النسيلة بما في ذلك الجلوبيولين المناعي تحت الجلد ، والعضل ، و الوريدي (SCIG ، و IMIG ، و IVIG). (انظر "العلاج بالجلوبيولين المناعي تحت الجلد والعضل" و "العلاج بالجلوبيولين المناعي في نقص المناعة الأولي" و "نظرة عامة على العلاج بالجلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG)" و "الجلوبيولين المناعي الوريدي: التأثيرات الضائرة").

شكر وتقدير - يود طاقم التحرير في UpToDate أن يوجه الشكر إلى فرانسيسكو إيه بونيلا ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، الذي ساهم في إصدار سابق لمراجعة هذا الموضوع.


4. اختبارات مستضدية سريعة

فحوصات المستضد هي الفئة الثانية من الاختبارات القائمة على البروتين والتي تم طرحها حديثًا في السوق. تعتمد هذه الإستراتيجية على التقاط مستضدات الفيروس المحددة في خليط باستخدام الجسم المضاد & # x02013 الارتباط المضاد للكشف عن وجود الجسيمات الفيروسية مباشرة [121]. حاليًا ، LFIA هي التكنولوجيا المفضلة لتطوير أدوات POC السريعة وأدوات المستضد في المنزل. اختبارات المستضدات هي الأدوات الوحيدة التي تم استلامها لاستخدامها في المنزل حتى بدون وصفة طبية أو تتطلب مساعدة من أخصائي [122].

يعتمد الأداء السريري لهذه الأدوات بشكل كبير على عوامل مختلفة وحالة المريض. أفضل نافذة زمنية لاستشعار الجزيئات الفيروسية هي الأسبوع الأول بعد الإصابة. يرتفع الحمل الفيروسي في هذا الوقت وتظهر اختبارات المستضد أفضل أداء لها. تقل هذه الكمية خلال الوقت مما يؤدي إلى انخفاض دقة اختبار المستضد في المراحل التالية من المرض [123]. عامل آخر هو نوع العينة الذي يمكن أن يؤثر بشكل مباشر على نتائج الاختبار. تعتمد معظم اختبارات الكشف عن المستضد الحالية على عينات بلعومية أنفية مشابهة لاختبارات RT-PCR القياسية الذهبية وقياس الدقة أقل تعقيدًا [124]. ومع ذلك ، فإن بقية المجموعات تختبر عينات الأنف مع عدد قليل منها للكشف عن المستضدات في العينات اللعابية. يزيد التباين في نوع العينة من تعقيد إجراء التقييم باستخدام المعيار الذهبي الذي يوصي باستخدام مسحات البلعوم الأنفي [125].

البروتين الأكثر شيوعًا في بنية SARS-CoV-2 هو بروتين N ، وهو بروتين فسفوري محفوظ تطوريًا وعالي المناعة. بروتين S ، على وجه التحديد في المجال الفرعي S1 RBD ، هو بروتين مناعي آخر على سطح الجسيمات الفيروسية مع تغييرات نادرة في الأحماض الأمينية. تطبق جميع اختبارات الكشف عن المستضد أجسامًا مضادة خاصة ببروتينات SARS-CoV-2 ، وفي كثير من الأحيان N مستضد ، كجزيئات التقاط. تتميز اختبارات المستضد السريع ببعض المزايا مقارنة بتفاعل البوليميراز المتسلسل مثل انخفاض التكاليف وسرعة أكبر. إنها خاصة للغاية بالنسبة لـ SARS-CoV-2 ولكنها تظهر حساسية منخفضة ، وهذا أحد القيود الرئيسية الحالية لاختبارات المستضدات التي توضح سبب عدم اكتشافها لجميع فيروسات كورونا النشطة [126].

اعتبارًا من 15 فبراير 2021 ، كان عدد اختبارات المستضدات المطورة أقل بكثير من الاختبارات المصلية (الجدول 5) [52]. يستخدم جزء من اختبارات المستضدات المطورة جزيئات الذهب الغروية (AuNPs) كمراسل للكشف البصري عن العدوى. على العكس من ذلك ، تتطلب بقية هذه المجموعات أداة محددة لخطوة الكشف. على الرغم من أن الاكتشاف المرئي أبسط وفعال من حيث التكلفة ويتطلب معدات أقل ، فإن الاختبارات القائمة على القارئ لها ميزة الحصول على النتائج تلقائيًا من المحلل وإصدار النتائج وإرسال الرسائل ونشر النتائج في ملف المريض من خلال دمج نظام معلومات المختبر ( LIS) لنظام الكشف الخاص بهم [127].

الجدول 5

قائمة بالاختبارات المطورة المستندة إلى Antigen للكشف عن COVID-19.

اسم المصنعاسم تجربةتقنيةمستضد الهدفالحساسية عند مرضى الأعراضالنوعيةكشفمدة الاختبار
شركة أبوت دياجنوستيكس سكاربورو إنك. [132]اختبار الصفحة الرئيسية لبطاقة BinaxNOW COVID-19 AgLFIA القائم على جزيئات الذهب الغروية ، اختبار منزلي بوصفة طبيةمستضد N97.1% 98.5%قراءة مرئية + إرسال النتيجة عبر تطبيق NAVICA للهاتف المحمول15 دقيقة
Ellume Limited [133] اختبار Ellume COVID-19 المنزليالفلورسنت LF ، الاختبار المنزلي ، الفرزمستضد N95%97%قراءة الأداة (القائمة على الهاتف الذكي)15 دقيقة
Access Bio، Inc. [134]اختبار مستضد CareStart COVID-19LFIA القائم على جزيئات الذهب الغرويةمستضد N88%100%قراءة بصرية10 دقائق
شركة برينستون بيوميديتيك [135]الحالة COVID-19 / Fluالذهب الغرواني LFIA القائم على الجسيمات النانوية ، متعدد التحليلاتمستضد N93.9٪ (LoD: 2.7 & # x000d7103 TCID50 / مل)93.9%قراءة مرئية15 دقيقة
شركة سيل تريون يو اس ايه. [136]COVID-19 Antigen MIAالمقايسة المناعية الكهروكيميائية للساندويتش بمساعدة القوة المغناطيسية (MESIA)مستضد S (مجال RBD)94.4٪ (LoD: 3.0 & # x000d7101 TCID50 / مل)100%قراءة الصك10 دقائق
شركة Quanterix [137]اختبار مستضد البروتين Simoa SARS-CoV-2 Nالمقايسة المناعية القائمة على الميكروبيد البارامغناطيسي عالية الإنتاجيةمستضد N97.70٪ (LoD: 0.31 TCID50 / مل)تفاعل متقاطع مع SARS-CoVقراءة الصك80 دقيقة
شركة لومينوستيكس [138]مقطع اختبار COVID السريع للمستضدالمقايسة المناعية LF مستضد N(LoD: 0.88 & # x000d7102 TCID50 / مل)تفاعل متقاطع مع SARS-CoVقراءة الأداة (القائمة على الهاتف الذكي)30 دقيقة
شركة أبوت دياجنوستيكس سكاربورو إنك. [139]بطاقة BinaxNOW COVID-19 AgLFIA القائم على جزيئات الذهب الغرويةمستضد N97.1٪ / 22.5 TCID50 / مل98.5%قراءة مرئية + إرسال النتيجة عبر تطبيق NAVICA للهاتف المحمول15 دقيقة
LumiraDx UK Ltd. [140]اختبار LumiraDx SARS-CoV-2 AgFIAمستضد N97.6٪ / 32 TCID50 / مل96.6%قراءة الصك12 دقيقة
بيكتون وديكنسون وشركاه (BD) [131]نظام BD Veritor للكشف السريع عن SARS-CoV-2المقايسة المناعية الرقمية الكروماتوغرافيةمستضد N84%لا يوجد رد فعل متقاطعقراءة الصك15 دقيقة
شركة كويدل [128]صوفيا SARS Antigen FIAFIAمستضد N87.5%تفاعل متقاطع مع SARS-CoVقراءة الصك15 دقيقة
شركة كويدل [141]صوفيا 2 انفلونزا + SARS Antigen FIAFIAمستضد N(لا توجد معلومات)تفاعل متقاطع مع SARS-CoVقراءة الصك15 دقيقة

في 8 مايو ، أذنت إدارة الغذاء والدواء بأول اختبار مستضد طورته شركة Quidel Corporation ، Sofia SARS Antigen FIA لإجراء الاختبارات في المعامل المعتمدة وكذلك إعدادات POC. هذا الاختبار عبارة عن مقايسة شطيرة LF ذات الفلورسنت المناعي تعتمد على الكاسيت والتي تكشف عن بروتين N الفيروسي. مطلوب محلل صوفيا 2 أو صوفيا للكشف النوعي. تم الإبلاغ عن النتائج في 15 دقيقة مع حساسية 87.5٪. يكتشف الاختبار كلاً من SARS-CoV و SARS-CoV-2 ولكنه غير قادر على التمييز بينهما [128]. Sofia 2 Flu + SARS Antigen FIA هو اختبار آلي يُبلغ عن نتائج الأنفلونزا A والإنفلونزا B و COVID-19 في إعداد POC في 15 دقيقة. يجب إجراء اختبار الفلورسنت المناعي السندويش باستخدام أداة صوفيا 2 ويكون قادرًا على اكتشاف مستضدات N من مسببات الأمراض الأخرى في عينات المسحة المباشرة. ومع ذلك ، فإن الاختبار لا يميز بين SARS-CoV-2 والعينات المصابة بـ SARS-CoV [129]. اختبار المستضد الثالث المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء EUA هو نظام BD Veritor للكشف السريع عن SARS-CoV-2 الذي طورته Becton و Dickinson and Company (BD). يستخدم هذا الاختبار مقايسة مناعية رقمية كروماتوجرافية ويكشف عن بروتين N الفيروسي في العينات المأخوذة من المرضى في الأيام الخمسة الأولى من بدء الأعراض. مراقبة الفحص ليست مرئية وتعتمد على القارئ. هذا الاختبار عبارة عن اختبار مناعي رقمي كروماتوجرافي سريع (حوالي 15 دقيقة) للكشف المباشر والنوعي عن مستضدات SARS-CoV-2 في مسحات الأنف. تبلغ حساسية هذا الاختبار 84٪ وخصوصية 100٪ لاكتشاف COVID-19 [130،131].

لين وآخرون. طوروا اختبارًا مناعيًا ميكروفلويديك POC للكشف عن مستضد IgG / IgM / SARS-CoV-2 في وقت واحد في 15 دقيقة وتقييم أدائه السريري باستخدام 28 عينة صحية و 26 عينة COVID-19 (الشكل 3). لقد قاموا بدمج العديد من المؤشرات الحيوية كأهداف لزيادة دقة الفحص. يتطلب اختبار العينة للإجابة 10 & # x003bcL و 70 & # x003bcL التخفيف المؤقت كما هو محدد. في حين أن العينة إيجابية لـ COVID-19 ، ترتبط المؤشرات الحيوية لـ SARS-CoV-2 بالأجسام المضادة التي يتم التقاطها المغلفة بـ FMS (الغلاف الدقيق الفلوري) والمركب المتشكل مثبت في منطقة اختبار التألق عبر تفاعل ثانٍ بسبب المستضد وتفاعل الجسم المضاد # x02013 . بعد مدة 10 دقائق ، يقوم محلل التألق المحمول بالإبلاغ عن النتائج. كان الحد الفاصل الذي تم تحقيقه 100 (قيمة T) للكشف عن المستضد ، و 200 لاستشعار كل من الأجسام المضادة IgG و IgM. كما لوحظ أن عينات المصل لها قيمة فلورية بشكل كبير مقارنة بمسحة البلعوم. تم اختبار المقايسة المقترحة بعد ذلك مع عينات من المرضى في بداية 1 & # x022127 يومًا وأكثر من 14 يومًا بعد ظهور الأعراض بشكل منفصل مما أظهر نموًا في قيمة T بينما تغير الوقت [142].

رسم تخطيطي للمقايسة المناعية الفلورية الدقيقة للكشف المتزامن عن الأجسام المضادة ومولدات المضادات. (أ) مخططات الكشف عن IgG / IgM و (ب) مخططات الكشف عن المستضد لـ SARS-CoV-2 باستخدام الموائع الدقيقة FIA. (ج) يتم الإبلاغ عن نتائج كلا الاختبارين في وقت واحد باستخدام جهاز الكشف عن التألق المحمول.

يستفيد اختبار LumiraDx SARS-CoV-2 Ag من الموائع الدقيقة FIA ، ويتم تطبيق الأجسام المضادة الخاصة ببروتين SARS-CoV-2 N في FIA ومستضد N الفيروسي المستهدف في العينات التي تم جمعها. لم يُظهر الاختبار أي تفاعل متقاطع مع مسببات الأمراض التنفسية الأخرى مثل SARS-CoV-2 ويبلغ عن النتائج في غضون 12 دقيقة كأحد أسرع اختبارات المستضدات. ومع ذلك ، مثل نظام BD Veritor System ، لا يقدم اختبار LumiraDx SARS-CoV-2 Ag نتائج مرئية ويتطلب مراقبته باستخدام أداة LumiraDx. تم قياس حساسية ونوعية الاختبار بنسبة 97.6٪ و 96.6٪ بحدود 32 TCID50 / مل [143]. بطاقة BinaxNOW COVID-19 Ag التي طورتها شركة Abbott Diagnostics هي عبارة عن LFIA يستهدف بروتين N الفيروسي بحساسية عالية تبلغ 97.1٪ و LoD منخفض يبلغ 22.5 TCID50 / mL. يمكن تحميل النتائج التي تم الحصول عليها في NAVICA ، وهو تطبيق للهواتف الذكية طورته شركة أبوت. من خلال تحميل النتائج السلبية لـ COVID-19 على هذا التطبيق ، ستتمكن المنظمات التي تدعم NAVICA مثل البنوك أو أماكن العمل بسهولة من الوصول إلى حالة COVID-19 للأشخاص [144،145].

قدمت PCL Inc. أيضًا اختبار PCL COVID19 Ag Rapid FIA الجديد. حصل هذا الاختبار على شهادة من جهات تنظيمية مختلفة بما في ذلك CE-IVD. هذا الجهاز عبارة عن مقايسة مناعية فلورية سريعة وقائمة على الكاسيت تستهدف بروتين SARS-CoV-2 N كمستضد هو عينات من الفم والبلعوم والأنف والبلغم. يتم تحقيق النتائج في غضون 10 دقائق ويتم استخدام محلل FLA كقارئ فلوري. بناءً على التصنيع ، يكون حد الاختبار هو 1000 PFU (فيروسات نشطة) ، وتكون حساسيته وخصوصياته 100٪ و 97.78٪ على التوالي [146]. استهدفت مجموعة بحثية أخرى بروتين SARS-CoV-2 عبر المستشعر الحيوي القائم على ترانزستور المجال باستخدام جسم مضاد IgG محدد ضد بروتين ارتفاع SARS-CoV-2 [147].

تم مؤخرًا إعطاء اختبار Simoa SARS-CoV-2 N Protein Antigen لـ FDA EUA للكشف عن COVID-19. من بين جميع اختبارات المستضد المعتمدة ، يعد هذا الاختبار هو المجموعة الوحيدة عالية الإنتاجية التي تحتوي على نسبة عالية من TaT تبلغ حوالي 80 دقيقة ، على الرغم من الإبلاغ عن النتائج في 150 دقيقة لـ 96 اختبارًا. هذا الاختبار عبارة عن اختبار مناعي قائم على Microbead بارامغنطيسي يتطلب محللًا للتفسير ولكنه لا يفرق بين SARS-CoV-2 و SARS-CoV عن بعضهما البعض في العينات المصابة [148]. يعد اختبار Clip COVID Rapid Antigen هو الأداة المعتمدة الأخرى التي تم تطويرها في إعداد قائم على الهاتف الذكي لتفسير وقياس إشارة التلألؤ المنبعثة من المواد النانوية المضيئة [131].

أحد التطبيقات المهمة لأدوات التشخيص السريع هو الاختبار المنزلي واختبار المريض القريب. لحسن الحظ ، تم مؤخرًا إجراء اختبارين سريعين للمستضد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (EUA) ليتم تطبيقها كاختبارات منزلية مع أو بدون وصفة طبية ، [52]. اختبار Ellume COVID-19 المنزلي على التوالي هو أول اختبار للكشف عن COVID-19 في المنزل بدون وصفة طبية مرخص من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والذي يمكن إجراؤه بالكامل في المنزل مع المريض لاكتشاف العدوى أو متابعتها. يستخدم هذا الاختبار LFIA الفلوريسنت للكشف عن مستضد N لـ SARS-CoV-2 ويتطلب هاتفًا ذكيًا كأداة قراءة للإبلاغ عن النتائج [149]. اختبار Clip COVID Rapid Antigen هو أداة أخرى معتمدة من إدارة الغذاء والدواء EUA للاختبار في المنزل والتي تتطلب وصفة طبية. ومن المثير للاهتمام ، أن PPA و NPA الخاصين باختبار Ellume COVID-19 المنزلي تم الحصول عليهما بنسبة 91٪ و 96٪ ، على التوالي ، للحالات التي لا تظهر عليها أعراض ، و 96٪ و 100٪ ، على التوالي ، للأفراد الذين يعانون من أعراض واعدة جدًا [136]. من خلال هذه الاختبارات المنزلية ، يتم العزل الذاتي للمصابين ومتابعة المرض في منطقة محدودة مما يقلل من انتشار الفيروس ويساعد نظام الرعاية الطبية الذي لا يقلل بشكل كبير من معدل الإصابة في المجتمع فقط. ولكنه يوفر أيضًا معلومات مهمة تتعلق بجهاز المناعة خلال أيام الحجر الصحي.


لمعرفة المزيد حول تقنية وفوائد المقايسات المناعية عالية الحساسية ProQuantum ، ومدى سهولة إجراء اختبار وكيف يمكنهم مساعدتك في بحثك ، قم بتنزيل كتيب المقايسات المناعية عالية الحساسية ProQuantum أو شاهد الفيديو التعليمي بالنقر فوق المناسب. الزر أدناه:

لمعرفة المزيد ، راسلنا عبر البريد الإلكتروني على [email protected] وسنقوم بتوصيلك بممثل يمكنه المساعدة.


اختبار ELISA

الفحص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) هو تقنية تستخدم للكشف عن الأجسام المضادة أو العوامل المعدية في العينة.

يتم تصنيع الأجسام المضادة استجابةً للعدوى ، وبالتالي يمكن أن يشير اختبار الأجسام المضادة ELISA إلى ما إذا كان حيوان ما على اتصال بفيروس معين أم لا. يمكن لمستضد ELISA معرفة ما إذا كان الحيوان مصابًا بفيروس عن طريق اكتشافه مباشرة.

بالنسبة لجسم مضاد ELISA ، يتم لصق المستضدات على سطح بلاستيكي ، وتضاف عينة وأي أجسام مضادة للمرض نقوم باختبارها سوف ترتبط بالمستضدات. يضاف بعد ذلك جسم مضاد ثان بعلامة ويكتشف رد فعل إيجابي بواسطة العلامة المتغيرة اللون عند إضافة ركيزة مناسبة. إذا لم تكن هناك أجسام مضادة في العينة ، فلن يكون الجسم المضاد الثاني قادرًا على الالتصاق ولن يكون هناك تغيير في اللون.

بالنسبة لمستضد ELISA ، ترتبط الأجسام المضادة بسطح بلاستيكي ، وتضاف عينة وإذا كانت مستضدات من الفيروس الذي نختبر بحثًا عنه موجودة ، فسوف تلتصق بالأجسام المضادة. ثم يتم إجراء هذا الاختبار بنفس طريقة إجراء اختبار الأجسام المضادة ELISA.


مقدمة

التطعيم هو أحد أكثر تدخلات الصحة العامة فعالية من حيث التكلفة لمنع وتقليل عبء المرض الناجم عن الأمراض المعدية. من المعروف جيدًا أن الذاكرة المناعية المخزنة في ذخيرة الخلايا البائية الخاصة بالمستضد غالبًا ما تشكل أساس الحماية المناعية الطبيعية أو الناتجة عن اللقاح (1). خلال المرحلة الحادة من التعرض للعوامل الممرضة ، تدخل الخلايا البائية na & # x000EFVE إلى المراكز الجرثومية وتخضع لمستقبلات الغلوبولين المناعي (Ig) للفرط الجسدي (SHM) لزيادة ارتباط المستضد ، وتحويل فئة النمط النظيري إلى IgG أو IgA لأنشطة المستجيب ، والتمايز إلى قصير العمر الجسم المضاد الذي يفرز البلازما أو خلايا الذاكرة البائية والبلازما طويلة العمر (2). يؤدي التنويع الناجح لاستنساخ الخلايا البائية ومستقبلات Ig المقابلة لها إلى إنشاء عائلات نسيلية ، كل مجموعة أو سلالة من الأجسام المضادة ذات الصلة تنحدر جميعها من سلف الخلية البائية na & # x000EFve (3) ، وتمتلك اختلافات في ربط المستضد والأنشطة الوظيفية. توفر الأجسام المضادة التي يتم إفرازها من خلايا البلازما ، والتي تتواجد بشكل أساسي في نخاع العظام ، حماية ثابتة ضد العدوى المتكررة. في المقابل ، تعيش خلايا الذاكرة B في حالة هادئة وظيفيًا في الأنسجة ويمكن العثور عليها بتردد منخفض في PBMCs بعد القضاء على العامل الممرض ، وإعادة تنشيطها وتمييزها إلى أجسام مضادة تفرز البلازما في غضون أسبوع من الإصابة الثانوية (4 & # x020136) . يواجه تقييم كلا النوعين من ذاكرة الخلايا البائية التكيفية تحديًا بسبب عدم إمكانية الوصول التشريحي وندرة هذه الخلايا. تم تطوير مجموعة متنوعة من الاختبارات المصلية لقياسات الأجسام المضادة متعددة النسيلة (7) ، ومؤخراً ، قدمت تطبيقات تسلسل الجيل التالي (NGS) وتسلسل الخلية الواحدة بيانات عالية الدقة حول استجابات الجسم المضاد للخلايا البائية في عينات الدم المحيطية (8) ). تم تطوير خوارزميات حسابية لتفسير العلاقات الجينية بين ملايين متواليات مستقبلات الخلايا NGS B (BCR) لتعيين العائلات المستنسخة والمساعدة في إعادة البناء في الجسم الحي سلالات الخلايا البائية النسيليّة (9). ومع ذلك ، خارج المرحلة الحادة من التعرض ، لا يزال عمق ذخيرة الخلايا البائية ذات الخبرة بالمستضد مقيدًا بالتردد المنخفض والصمت النسبي النسبي لخلايا الذاكرة ب المنتشرة في دم الإنسان.

صيانة خلايا الذاكرة ب في الجسم الحي في حالة عدم وجود مستضد مستمر ، تم اقتراح حدوثه من خلال آليات التحفيز متعدد النسيلة بما في ذلك: (1) ناهضات ميكروبية للمستقبلات الشبيهة (TLR) مثل عديدات السكاريد الدهنية (ناهض TLR4) أو أشكال DNA أحادية الجديلة غير ميثيل (على سبيل المثال ، CpG-B ، ناهض TLR9) و (2) تنشيط متفرج للخلايا التائية عبر ربط CD40 وإنتاج السيتوكين (10). عندما يتم تنشيط خلايا الذاكرة B بشكل متعدد النسيلة في المختبر بغض النظر عن إشارات BCR ، فإنها تتكاثر وتتمايز إلى خلايا البلازما مع الحفاظ على ارتباط مولد الضد المحدد (10). لا يوجد دليل مباشر يستثني SHM في BCRs باستخدام هذه التقنية ، والمزيج الأمثل من المنتجات الميكروبية ، السيتوكينات ، والخلايا المغذية المحددة تختلف بين المختبرات (10 & # x0201312). ومع ذلك ، يتم تطبيق التحفيز متعدد النسيلة لـ PBMCs بشكل متكرر باستخدام تقنيات ELISPOT لتقدير العدد الإجمالي للخلايا التي تفرز IgG والإبلاغ عن النسب المئوية للخلايا الخاصة بالمستضد استجابة للتلقيح. خصوصية في المختبر تم دعم الاستجابة لخلايا الذاكرة B من خلال (1) الاحتفاظ بالإشارة إلى المستضد ذي الصلة ونقص الإشارة إلى مستضد غير ذي صلة (2) عدم وجود بقع خلوية خاصة بالمستضد في PBMCs غير المحصنة والمتبرعة بالدم و ، (3) ELISPOTs الإيجابية من الثقافات حيث تم استنفاد خلايا CD19 & # x0002B CD20 & # x0002B B لأول مرة من PBMC وإعادة تكوينها باستخدام CD27 & # x0002B (الذاكرة) ، ولكن ليس CD27 & # x02212 (na & # x000EFve) ، الخلايا البائية. علاوة على ذلك ، تم استنساخ الأجسام المضادة المؤتلفة ذات الارتباط المتبادل والتحييد على نطاق واسع والموجهة إلى الأنفلونزا A و HCMV من PBMCs المحفزة متعددة النواقل من خلايا B مفردة باستخدام هذه الطريقة (12).

هنا ، نظهر فائدة الجمع بين NGS و في المختبر طرق زراعة الخلايا التي تعمل على توسيع خلايا الذاكرة B وظيفيًا وانتقائيًا داخل عينات PBMC باستخدام تحفيز CpG-B والسيتوكينات. باستخدام ثلاثة متبرعين يتمتعون بصحة جيدة من خلفيات وراثية مختلفة ، قمنا بمقارنة بيانات Ig NGS من ذخيرة PBMC مع ذخيرة PBMC المحفزة. في PBMCs المحفزة ، لاحظنا إثراء تسلسل الأنواع الفرعية IgG ومعدلات أعلى من SHM مع عدم وجود تحيز ناتج في تمثيل عائلات المجال المتغير الثقيلة أو الخفيفة السلسلة. حددنا تسلسلات V-D-J BCR الشائعة داخل متبرع واحد والتي استمرت أكثر من ثلاث سحب دم على مدى 9 أشهر ، في PBMC وفي ذخيرة PBMC Ig المحفزة. أظهرت غالبية تسلسلات BCR المستمرة المحددة في الذخيرة المحفزة ، في حين أن عددًا أقل ، تحول & # x0003E1٪ SHM والنمط المتماثل إلى IgG ، بما يتوافق مع كونه جزءًا من مجموعة ذاكرة ذات تجربة مستضد. من نفس المتبرع ، قمنا باستنساخ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الخاصة بالمستضد (mAbs) من خلايا الذاكرة B المفردة المعزولة بواسطة FACS باستخدام أداة تقليم hemagglutinin للأنفلونزا A H1N1. تم تحديد أعضاء هذه الأنساب mAbs النسيلي في مراجع PBMCs مقابل PBMCs المحفزة ، وقياسها كمياً ، وتعقبها خلال عمليات سحب الدم الثلاثة. تم الحصول على حساسية متزايدة للكشف عن mAbs الفردية جنبًا إلى جنب مع العائلات النسيليّة المتفرعة الأكبر باستخدام بيانات من PBMCs المحفزة. بشكل عام ، تدعم بياناتنا تطبيق تحفيز عينات PBMC لاكتساب فهم أعمق لمذخرات خلايا الذاكرة B الخاصة بمستضد معين.


مقدمة

لا يزال الشاهوق ، وهو مرض معدي حاد يصيب الجهاز التنفسي ، متوطنًا في الدول المتقدمة على الرغم من تغطية التطعيم العالية [7 ، 8 ، 16]. في حين أن الاستخدام المبكر للقاح كامل الخلية كان فعالًا للغاية في الحد من حدوث السعال الديكي المبلغ عنه في الولايات المتحدة في السبعينيات ، فقد كان هناك عودة ظهور السعال الديكي المبلغ عنه على مدار الخمسة عشر عامًا الماضية [8 ، 16 ، 31]. في جميع أنحاء العالم ، هناك ما يقدر بنحو 50 مليون حالة تحدث سنويًا (90 ٪ منها في البلدان النامية) ، وهناك ما يصل إلى 400.000 حالة وفاة مرتبطة بالسعال الديكي [16 ، 31]. علاوة على ذلك ، هناك إجماع عام على أن معدل الإصابة بالسعال الديكي أقل بكثير من معدل حدوثه الفعلي [8 ، 31].

على الرغم من أن السعال الديكي في عصر ما قبل اللقاح كان يعتبر من أمراض الطفولة التي تؤثر بشكل أساسي على الأطفال الصغار ، إلا أن وبائيات السعال الديكي في عصر ما بعد اللقاح مختلفة [8 ، 17]. الرضع هم المجموعة الأكثر ضعفًا مع أعلى معدلات المضاعفات والوفيات ، ومع ذلك فإن المراهقين والبالغين يشكلون الآن نسبة كبيرة من الحالات وقناة للعدوى للأطفال الرضع [8 ، 13 ، 17].

تعد تفاعل البوليميراز المتسلسل ، والثقافة ، وعلم الأمصال الدعامة الأساسية للتشخيص المختبري للسعال الديكي ، مع عوامل مختلفة تؤثر على حساسية ونوعية كل طريقة [8 ، 24 ، 36]. ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، أصبح تفاعل البوليميراز المتسلسل أداة أكثر شيوعًا وساهم بشكل كبير في زيادة التشخيص المختبري للسعال الديكي [8 ، 27 ، 36].

كما تم إحراز تقدم فيما يتعلق بالوقاية ومكافحة الأمراض ، حيث أنشأ خبراء من 17 دولة مؤخرًا المبادرة العالمية لمرض السعال الديكي (GPI) بهدف تحليل حالة السعال الديكي وتعزيز استراتيجيات التحصين الحالية [8 ، 15].


مراجع

Bamberger E، Lahat N، Gershtein V، Gershtein R، Benilevi D، Shapiro S، Kassis I، Rubin L، Srugo I (2005) تشخيص السعال الديكي: دور تفاعل البوليميراز المتسلسل. Isr Med Assoc J 7 (6): 397-399

Bamberger E، Starets-Haham O، Greenberg D، Karidis A، Porat N، Bar-Joseph G، Gershtein R، Srugo I (2006) يعد السعال الديكي البالغ خطرًا على الأطفال حديثي الولادة. تصيب مشفى التحكم Epidemiol 27 (6): 623-625

Broder KR و Cortese MM و Iskander JK و Kretsinger K و Slade BS و Brown KH و Mijalski CM و Tiwari T و Weston EJ و Cohn AC و Srivastava PU و Moran JS و Schwartz B و Murphy TV (2006) منع الكزاز والدفتيريا و السعال الديكي بين المراهقين: استخدام ذوفان الكزاز ، ذوفان الخناق المخفض ولقاح السعال الديكي اللاخلوي. مورب مورتال وكلي ريب 55 (RR03): 1–34

Celentano LP، Massari M، Paramatti D، Salmaso S، Tozzi AE (2005) عودة ظهور السعال الديكي في أوروبا. بيدياتر تصيب Dis J 24: 761-765

مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (2005) الشاهوق - الولايات المتحدة ، 2001-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54 (50): 1283-1286

مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (2006) أوصى جدول تحصين الكبار الولايات المتحدة ، أكتوبر 2006 - سبتمبر 2007. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. http://www.cdc.gov/nip/recs/adult-schedule.pdf. تم الاستشهاد به في 22 مايو 2007

Cherry JD (2006) وبائيات السعال الديكي. بيدياتر تصيب Dis J 25: 361–362

Cherry JD، Grimprel E، Guiso N، Heininger U، Mertsola J (2005) تحديد علم أوبئة السعال الديكي السريرية والميكروبيولوجية والمصلية. بيدياتر تصيب Dis J 24: S25 – S34

لجنة الأمراض المعدية ، الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال (2006) الشاهوق. في: Pickering LK ، Baker CJ ، Long SS ، McMillan JA (محرران) الكتاب الأحمر: تقرير لجنة الأمراض المعدية ، الطبعة 27. قرية إلك غروف ، إلينوي ، ص 498-520

de Melker HE ، Versteegh FG ، Conyn-Van Spaendonck MA ، Elvers LH ، Berbers GA ، van Der Zee A ، Schellenkens JF (2000) خصوصية وحساسية المستويات العالية من الأجسام المضادة المناعية G ضد سموم السعال الديكي في عينة مصل واحدة لتشخيص عدوى البورديتيلة السعال الديكي. J Clin Microbiol 38 (2): 800-806

Dodhia H ، Crowcroft NS ، Bramley JC ، Miller E (2002) إرشادات المملكة المتحدة لاستخدام الاريثروميسين الكيميائي الوقائي في الأشخاص المعرضين للسعال الديكي. J Public Health Med 24: 200–206

Dodhia H ، Miller E (1998) مراجعة للأدلة على استخدام الاريثروميسين في إدارة الأشخاص المعرضين للسعال الديكي. تصيب Epidemiol 120: 143-149

Edwards K ، Freeman DM (2006) السعال الديكي لدى المراهقين والبالغين: عبء المرض والوقاية منه. Curr Opin Pediatr 18: 77-80

فورسيث ك ، تان تي ، فون كونيج سي إتش ، كارو جي جي ، بلوتكين إس (2005) الاستراتيجيات المحتملة لتقليل عبء السعال الديكي. بيدياتر تصيب Dis J 24: S69-S74

فورسيث دينار كويتي ، فون كونيغ سي إتش ، تان تي ، كارو جي ، بلوتكين إس (2007) الوقاية من السعال الديكي: توصيات مستمدة من اجتماع المائدة المستديرة الثاني لمبادرة الشاهوق العالمية. لقاح (تحت الطبع). DOI 10.1016 / j.vaccine.2006.12.017

Greenberg DP (2005) الشاهوق عند المراهقين يؤدي زيادة حدوثه إلى الانتباه إلى الحاجة إلى التحصين المعزز للمراهقين. بيدياتر تصيب Dis J 24: 721-728

Healy CM ، Munoz FM ، Rench MA ، Halasa NB ، Edwards KM ، Baker CJ (2004) انتشار الأجسام المضادة للسعال الديكي في حبل الولادة الأم ومصل الرضع. J إنفيكت ديس 190: 335 - 340

Kowalzik F و Barbosa AP و Fernandes VR و Carvalho RP و Avila-Aguero ML و Goh DYT و Goh A و de Miguel MJG و Moraga F و Roca J و Campins M و Huang LM و Quian J و Riley N و Beck D و Verstraeten T (2007) دراسة استباقية متعددة الجنسيات لعدوى السعال الديكي عند الرضع في المستشفيات والمخالطين لهم في المنزل. Pediatr تصيب Dis J 25: 238-242

Kretsinger K و Broder KR و Coretese MM و Joyce MP و Ortega-Sanchez I و Lee GM و Tiwari T و Cohn AC و Slade BA و Iskander JK و Mijalski CM و Brown KH و Murphy TV (2006) منع الكزاز والدفتيريا والسعال الديكي بين البالغين: استخدام ذوفان الكزاز المخفض لذوفان الخناق ولقاح السعال الديكي اللاخلوي المميت. الرد الأسبوع 55 (RR17): 1–33

Le T، Cherry JD، Chang SJ، Knoll MD، Lee ML، Barenkamp S، Bernstein D، Edelman R، Edwards KM، Greenberg D، Keitel W، Treanor J، Ward JI، APERT Study (2004) تحصين المراهقين والبالغين بلقاح السعال الديكي اللاسلاري: دراسة APERT. J Infec ديس 190: 535-544

Long SS ، Welkon CJ ، Clark JL (1990) انتقال صامت على نطاق واسع لمرض السعال الديكي في العائلات: يرتبط الجسم المضاد بالعدوى والأعراض. J Infec ديس 161: 473-479

Marchant CD، Loughlin AM، Lett SM، Todd CW، Wetterlow LH، Biccieri R، Higham S، Etkind P، Silva E، Siber GR (1994) الشاهوق في ماساتشوستس 1981-1991: الوقوع والتشخيص المصلي وفعالية اللقاح. J إنفيكت ديس 169: 1297-1305

ماتو S ، Cherry JD (2005) المرضية الجزيئية ، وعلم الأوبئة ، والمظاهر السريرية لالتهابات الجهاز التنفسي بسبب البورديتيلة السعال الديكي وغيرها بورديتيلا الأنواع الفرعية. كلين ميكروبيول القس 18: 326-382

Mink CM، Cherry JD، Christenson P، Lewis K، Pineda E، Shlian D، Dawson JA، Blumberg DA (1992) A search for البورديتيلة السعال الديكي الإصابة في طلاب الجامعات. كلين إنفيكت ديس 14: 464-471

موريسون دبليو (2007) تضيق البواب الضخامي عند الرضع المعالجين بأزيثروميسين (تقرير). بيدياتر إنفيكت ديس J 26 (2): 186-188

Riffelmann M ، von König CH ، Caro V ، Guiso N (2005) اختبارات تضخيم الحمض النووي لتشخيص بورديتيلا الالتهابات. J Clin Microbiol 43: 4925-4929

Schläpfer G ، Cherry JD ، Heininger U ، Uberall M ، Schmitt-Grohe S ، Laussucq S ، Just M ، Stehr K (1995) تحديد تفاعل البوليميراز المتسلسل البورديتيلة السعال الديكي العدوى في اللقاحات وأفراد الأسرة في تجربة فعالية لقاح السعال الديكي في ألمانيا. Pediatr تصيب Dis J 14: 209-214

Srugo I، Benilevi D، Madeb R، Shapiro S، Shohat T، Somekh E، Rimmar Y، Gershtein V، Gershtein R، Marva E، Lahat N (2000) عدوى الشاهوق في الأطفال الملقحين بالكامل في مراكز الرعاية النهارية ، إسرائيل. Emerg Infect Dis 6 (5): 526-529

Sutter RW، Cochi SL (1992) العلاج في مستشفيات الشاهوق والوفيات في الولايات المتحدة ، 1985-1988. تقييم اكتمال التقارير الوطنية. جاما 267: 386–391

Tan T، Trindade E، Skowronski D (2005) علم أوبئة السعال الديكي. بيدياتر تصيب Dis J 24: S10 – S18

van Kruijssen AM، Templeton KE، van der Plas RN، van Doorn R، Claas EC، Sukhai RM، Kuijper EJ (2006) الكشف عن مسببات الأمراض التنفسية عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) في الوقت الحقيقي عند الأطفال الذين لديهم شك إكلينيكي بالسعال الديكي. Eur J بيدياتر. عبر الإنترنت أولاً. DOI 10.1007 / s00431-006-0378-7

von König CH (2005) استخدام المضادات الحيوية في الوقاية والعلاج من السعال الديكي. بيدياتر تصيب Dis J 24: S66 – S68

Ward JI، Cherry JD، Chang SJ، Partridge S، Lee H، Treanor J، Greenberg DP، Keitel W، Barenkamp S، Bernstein DI، Edelman R، Edwards K، APERT Study Group (2005) فعالية لقاح السعال الديكي اللاخلوي بين المراهقين والكبار. إن إنجل جي ميد 353: 1555-1563

Wendelboe AM ، Van Rie A (2006) تشخيص السعال الديكي: مراجعة تاريخية والتطورات الأخيرة. خبير القس مول التشخيص 6: 857-864

Wendelboe AM، Van Rie A، Salmaso S، Englund J (2005) مدة المناعة ضد السعال الديكي بعد العدوى الطبيعية أو التطعيم. بيدياتر تصيب Dis J 24: S58 – S61

Wheeler JG ، Simmons Al (2005) تحديث الشاهوق. بيدياتر تصيب Dis J 24: 829-830


شاهد الفيديو: Tirando a dúvida (شهر نوفمبر 2021).